உயர் ஆபத்து AML-இல் CRISPR திருத்தப்பட்ட எலும்பு மஜ்ஜை மாற்று உத்தி ஆரம்ப நம்பிக்கையை காட்டுகிறது

ஜீன்-திருத்தப்பட்ட மாற்று அணுகுமுறை ஆரம்ப மருத்துவ மைல்கல்லை எட்டுகிறது

Nature Medicine-இல் வெளியான முதல் மனித ஆய்வு, உயர் ஆபத்து acute myeloid leukemia மற்றும் myelodysplastic syndrome கொண்ட நோயாளிகளுக்காக வடிவமைக்கப்பட்ட CRISPR-Cas9-திருத்தப்பட்ட allogeneic hematopoietic cell transplant-இன் ஆரம்ப மருத்துவ முடிவுகளை அறிவிக்கிறது. இந்த சிகிச்சை உத்தியில் donor cells-இல் இருந்து CD33 target நீக்கப்பட்டுள்ளது; இதனால் சாதாரண donor-derived myeloid cells-ஐ அதே அளவிலான ஆபத்துக்கு உட்படுத்தாமல், transplantation-க்குப் பிறகு CD33-directed மருந்தான gemtuzumab ozogamicin-ஐ மருத்துவர்கள் பயன்படுத்த முடிகிறது.

இந்த அணுகுமுறையின் பின்னணியிலான தர்க்கம் நேர்த்தியானது, ஆனால் தொழில்நுட்ப ரீதியாக மிகுந்த சவாலானது. உயர் ஆபத்து AML அல்லது MDS உள்ள நோயாளிகள் allogeneic hematopoietic cell transplantation-க்குப் பிறகும் relapse அடையலாம். post-transplant maintenance-இல் உள்ள ஒரு சவால் என்னவெனில், மீதமுள்ள leukemia-வை அடக்க அல்லது அழிக்க நோக்கமிடப்பட்ட சிகிச்சைகள் ஆரோக்கிய donor cells-க்கும் சேதம் செய்யக்கூடும். இந்த trial-இல் உள்ள investigational product tremtelectogene empogeditemcel, அல்லது trem-cel, infusion-க்கு முன் donor graft-இல் இருந்து CD33-ஐ அகற்றுவதன் மூலம் அந்த சிக்கலின் ஒரு பகுதியைத் தீர்க்க நோக்கமிடுகிறது.

phase 1/2a trial என்ன கண்டறிந்தது

பல மையங்கள் கொண்ட, திறந்த-label phase 1/2a study-இல் relapse ஆபத்து அதிகம் என கருதப்பட்ட AML அல்லது MDS கொண்ட பெரியவர்கள் சேர்க்கப்பட்டனர். myeloablative conditioning-க்குப் பிறகு, நோயாளிகள் trem-cel பெற்றனர். பின்னர் சில பங்கேற்பாளர்கள் 28-day cycles-ல் 0.5 mg/m2 முதல் 2.0 mg/m2 வரை அளவுகளில் maintenance gemtuzumab ozogamicin பெற்றனர்.

முதன்மை safety endpoint day 28-க்குள் neutrophil engraftment ஆகும். வெளியிடப்பட்ட அறிக்கையின் படி, trem-cel பெற்ற 30 நோயாளிகளும் அந்த endpoint-ஐ அடைந்தனர். neutrophil engraftment-க்கு median நேரம் 10 நாட்கள்; 95% confidence interval 9 முதல் 10 நாட்கள். இது முக்கியமானது, ஏனெனில் தாமதமான அல்லது தோல்வியடைந்த engraftment எந்த மாற்று உத்திக்கும், குறிப்பாக genome-edited donor cells உடைய ஒன்றிற்கு, முக்கிய ஆபத்துகளில் ஒன்றாகும்.

19 நோயாளிகள் transplant-க்குப் பிறகு gemtuzumab ozogamicin maintenance பெற்றனர்; இதில் phase 1 dose-escalation பகுதியில் 15 பேரும் phase 2 dose expansion பகுதியில் 4 பேரும் அடங்குவர். recommended phase 2 dose ஆன 2 mg/m2 வரை gemtuzumab ozogamicin பாதுகாப்பாக சகிக்கப்பட்டதாக ஆய்வு தெரிவிக்கிறது. மேலும் trial முன்கூட்டியே நிறுத்தப்பட்டதாகவும், முடிக்கப்பட்ட phase 1 பகுதியை உள்ளடக்கிய இறுதி அறிக்கை இதுவெனவும் கட்டுரை குறிப்பிடுகிறது.

இந்த நோய் நிலையில் CD33 ஏன் முக்கியம்

CD33 என்பது AML உட்பட myeloid malignancies-இல் நிலைபெற்ற therapeutic target ஆகும்; ஆனால் அது normal myeloid cells-இலும் வெளிப்படுகிறது. இந்த ஒத்துபோக்கு காரணமாக transplant-க்குப் பிறகு CD33-targeted maintenance சிக்கலாகிறது: leukemia cells-ஐ குறிக்கும் antigen அதே நேரத்தில் மருத்துவர்கள் மீட்டெடுக்க முயலும் donor-derived blood-forming system-ஐயும் குறிக்கக்கூடும். transplant-க்கு முன் donor hematopoietic cells-இல் இருந்து CD33-ஐ அகற்றுவதன் மூலம், ஆராய்ச்சியாளர்கள் functional-ஆக இருக்கும், ஆனால் பின்னர் CD33-directed treatment-க்கு குறைவாக பாதிக்கப்படும் ஒரு graft-ஐ உருவாக்க முயன்றனர்.

இந்த கருத்து பெரிய ஆய்வுகளிலும் நிலைத்தால், அது transplant oncology-க்கான ஒரு விரிவான மாதிரியைச் சுட்டிக்காட்டலாம்: முதலில் donor graft-ஐ edit செய்யவும், பின்னர் transplant-க்கு பின் targeted drugs-ஐ அதிக தீவிரமாக பயன்படுத்தவும். வேறு சொல்ல면, cell therapy-இன் நோக்கம் பாதிக்கப்பட்ட marrow-ஐ மாற்றுவது மட்டுமல்ல. பின்னர் என்ன maintenance treatment சாத்தியமாகும் என்பதையும் மறுவடிவமைப்பதே அதற்கான நோக்கமாகும்.

எது ஊக்கமளிக்கிறது, எது இன்னும் தீராதது

அறிக்கையின் மிக ஊக்கமளிக்கும் பகுதி என்னவெனில், edited graft ஒரு அடிப்படை ஆனால் அவசியமான clinical hurdle-ஐ கடந்துவிட்டது போலத் தெரிகிறது. 30 treated patients-இல் day-28 neutrophil engraftment முழுமையாக ஏற்பட்டது என்பது, edited product மருத்துவர்கள் எதிர்பார்க்கும் காலக்கட்டத்தில் myeloid recovery-ஐ மீட்டெடுக்க முடியும் என்பதற்கான வலுவான சிக்னல். recommended phase 2 dose வரை maintenance gemtuzumab ozogamicin-இன் சகிப்புத்தன்மை, donor cells-ஐ on-target toxicity-இலிருந்து பாதுகாக்கும் உயிரியல் கருத்துக்கு மேலும் ஆதரவு அளிக்கிறது.

அதே நேரத்தில், இது இன்னும் குறைந்த patient count கொண்ட ஆரம்ப கட்ட ஆய்வாகும். article summary graft-versus-host disease, graft failure, transplant-related mortality, CD33-negative myeloid cells-இன் சதவீதம், மற்றும் survival போன்ற கூடுதல் secondary endpoints-ஐ குறிப்பிடுகிறது; ஆனால் வழங்கப்பட்ட source text அவற்றின் முடிவுகளை முழுமையாக வழங்கவில்லை. ஆகவே, இந்த உத்தி relapse ஆபத்தை தீர்த்துவிட்டது என்பதல்ல, feasibility-யும் ஆரம்ப safety signals-உம் காட்டப்பட்டுள்ளன என்பதே மிகுந்த ஆதாரமுள்ள முடிவு.

transplantation-இல் gene editing-க்கான குறிப்பிடத்தக்க முன்னேற்றம்

blood disorders-இல் gene editing பெரும்பாலும் autologous cell therapies-ஆகவே பேசப்படுகிறது, அதாவது நோயாளியின் சொந்த செல்கள் மாற்றப்பட்டு மீண்டும் வழங்கப்படும். இந்த trial அதற்கு மாறாக, தாக்கமான நோயுள்ள transplant recipients-க்கு intended allogeneic product-ஐ மையமாகக் கொண்டுள்ளது. இதுவே AML-ஐத் தாண்டியும் இதை குறிப்பிடத்தக்கதாக ஆக்குகிறது. CRISPR-based editing, inherited defects-ஐ சரிசெய்வதற்கே அல்ல, donor grafts-ஐ மேலும் resilient therapeutic platforms-ஆக வடிவமைப்பதற்கும் பயன்படலாம் என்பதைக் காட்டுகிறது.

தற்போது, இந்த ஆய்வு practice-changing result-களை விட proof-of-concept milestone போலத் தோன்றுகிறது. ஆனால் high-risk AML மற்றும் MDS-இல், transplant-க்குப் பிறகு relapse என்பது துறையின் மிகக் கடினமான பிரச்சினைகளில் ஒன்றாகவே இருக்கும் நிலையில், targeted maintenance therapy-ஐத் தாங்கும் வகையில் திட்டமிட்டு உருவாக்கப்பட்ட transplant product என்பது மிகவும் முக்கியமான யோசனை. இந்த வாரம் வெளியான ஆரம்ப clinical record, அந்த யோசனை கோட்பாட்டைத் தாண்டி உண்மையான, যদিও இன்னும் preliminary, patient experience-ஆக மாறியுள்ளது என்பதைச் சுட்டிக்காட்டுகிறது.

இந்தக் கட்டுரை Nature Medicine-இன் செய்திப்பதிவை அடிப்படையாகக் கொண்டது. அசல் கட்டுரையைப் படிக்கவும்.