Por que as células imunológicas desistem
A imunoterapia, que recruta o próprio sistema imunológico do paciente para combater doenças, prolongou a sobrevida de alguns adultos e crianças com câncer. A estratégia, no entanto, tem enfrentado dificuldades contra muitos tumores sólidos pediátricos. Um dos principais obstáculos é que as células T destinadas a matar podem perder sua eficácia em um processo que os pesquisadores chamam de exaustão — um estado no qual as células imunológicas ainda estão presentes, mas funcionam mal.
As células T CD8+ são o ramo do sistema imunológico responsável por destruir células infectadas por vírus ou que se tornaram cancerígenas. Quando essas células enfrentam sinais relacionados à doença por longos períodos — a pressão antigênica implacável de um tumor sólido em crescimento ou de uma infecção viral crônica —, elas ficam superestimuladas. Essa superestimulação sustentada as deixa menos responsivas à interleucina-2 (IL-2), um sinal fundamental de estimulação das células T. Presas em um estado de exaustão com função limitada, elas não conseguem mais impedir o avanço de um tumor ou de uma infecção.
Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital decidiram buscar a conexão molecular entre a superestimulação crônica e a exaustão, na esperança de que identificá-la revelasse uma maneira de prevenir o colapso da função das células T. Sua busca apontou para um único gene: ZMYND8. Os resultados foram publicados na Nature.
Um freio molecular chamado ZMYND8
Em condições normais, a proteína codificada pelo ZMYND8 atua como um freio na atividade de genes específicos, incluindo o gene do receptor de IL-2, Il2ra. Ao restringir a expressão desse receptor, o ZMYND8 limita a intensidade com que uma célula T pode responder à sinalização da IL-2.
O estudo mostra que esse freio pode ser sequestrado. Infecções virais crônicas e alguns cânceres parecem capazes de cooptar o ZMYND8, usando-o para desligar as vias de ativação que, de outra forma, manteriam as células T engajadas. Na prática, um mecanismo de controle que normalmente ajuda a manter as respostas imunológicas em equilíbrio é voltado contra o hospedeiro.
Os autores descrevem o ZMYND8 como um reostato epigenético — um botão, e não um simples interruptor de liga-desliga. Segundo o modelo, a estimulação antigênica crônica (o que os pesquisadores chamam de "sinal 1") leva o ZMYND8 a suprimir a sinalização de citocinas (denominada "sinal 3"), e essa combinação prende as células no estado de exaustão.
Dois sinais, um circuito quebrado
A ativação das células T depende da convergência de múltiplos estímulos. O reconhecimento do antígeno diz à célula T o que atacar, enquanto sinais de citocinas, como a IL-2, dizem com que vigor ela deve responder e por quanto tempo persistir. Quando o sinal antigênico nunca cessa, o ZMYND8 intensifica sua repressão sobre o braço das citocinas, e as duas vias saem do equilíbrio. Uma célula que deveria estar se expandindo e atacando, em vez disso, perde o ritmo. Esse arcabouço ajuda a explicar por que a exaustão não é simplesmente uma questão de células ficando sem energia, mas de um programa genético ativo que as retém.
O que acontece quando o gene é removido
Para testar se o ZMYND8 era uma causa, e não apenas um marcador de exaustão, a equipe de St. Jude deletou o Zmynd8 e observou as consequências. A função das células T CD8+ melhorou tanto contra tumores quanto contra infecções crônicas, sugerindo que o gene é um verdadeiro impulsionador do fenótipo exausto, e não um espectador incidental.
"Agora podemos ter uma maneira de superar a exaustão das células T CD8+ e melhorar sua função", disse o autor correspondente Hongbo Chi, Ph.D., presidente do Departamento de Imunologia de St. Jude. Ele observou que, quando o gene foi deletado, a função das células T CD8+ contra tumores e infecções crônicas melhorou, indicando um possível novo alvo terapêutico a ser explorado para fortalecer essas terapias.
Notavelmente, o benefício não dependeu da combinação da intervenção com uma imunoterapia existente. A remoção do gene melhorou as respostas antitumorais e antivirais por si só. Os resultados sugerem ainda que direcionar o ZMYND8 poderia atuar de forma sinérgica com a imunoterapia, potencialmente amplificando o efeito de tratamentos já em uso clínico.
Por que isso importa para tumores sólidos pediátricos
Os tumores sólidos pediátricos têm se mostrado especialmente resistentes à imunoterapia, e a exaustão das células T é uma das razões. Um alvo que restaure o vigor das células T poderia ampliar o alcance de tratamentos que atualmente ajudam apenas um subconjunto de pacientes, estendendo os benefícios já observados em alguns cânceres de adultos e crianças para doenças mais difíceis de tratar.
O atrativo de um regulador epigenético como alvo é que ele está a montante de muitos efeitos a jusante. Em vez de tentar forçar uma única citocina ou receptor a entrar em ação, reduzir o ZMYND8 pode liberar todo um programa de ativação que a exaustão havia silenciado. Essa posição a montante também o torna um candidato atraente para abordagens de combinação, em que uma única intervenção poderia fazer as terapias existentes funcionarem melhor, em vez de substituí-las completamente.
Questões que permanecem
O estudo estabelece um mecanismo e uma prova de conceito, mas traduzir a descoberta em uma terapia pronta para pacientes exigirá consideravelmente mais trabalho. Os pesquisadores precisarão desenvolver maneiras de direcionar o gene ou sua proteína de forma seletiva e temporária, e determinar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar.
A segurança é outra questão em aberto. O mesmo freio que limita as respostas das células T também pode proteger os tecidos contra inflamação excessiva, de modo que removê-lo completamente poderia trazer riscos que uma abordagem terapêutica cuidadosamente controlada precisaria evitar. Os cientistas também vão querer saber se suprimir o ZMYND8 ajuda nos tumores sólidos em que o estado de exaustão está mais profundamente enraizado, e se o efeito se mantém em diferentes tipos de infecção crônica.
Por ora, o trabalho oferece algo que faltava ao campo: uma alça molecular específica para um problema que tem limitado o alcance da imunoterapia. Se estudos futuros confirmarem que o ZMYND8 pode ser modulado com segurança, o gene poderá se tornar um alvo para uma nova classe de tratamentos projetados para manter as células T lutando muito depois de normalmente desistirem.
Principais conclusões
- Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital identificaram o ZMYND8 como um importante regulador da exaustão das células T CD8+, publicando os resultados na Nature.
- Normalmente, o ZMYND8 atua como um freio molecular sobre genes que incluem o gene do receptor de IL-2, Il2ra, limitando a responsividade das células T à sinalização da IL-2.
- Infecções virais crônicas e alguns cânceres podem cooptar o ZMYND8, desligando vias de ativação e prendendo as células T em um estado de exaustão.
- A deleção do Zmynd8 melhorou a função das células T CD8+ contra tumores e infecções crônicas, e a abordagem pode funcionar de forma sinérgica com a imunoterapia existente.
- A descoberta pode ajudar a enfrentar o sucesso limitado da imunoterapia contra muitos tumores sólidos pediátricos, embora as aplicações clínicas ainda estejam a anos de distância.
Este artigo é baseado em reportagem do Medical Xpress. Leia o artigo original.
Originally published on medicalxpress.com
