A maioria dos anestésicos locais usados na medicina perde o efeito em oito a 12 horas, ou no máximo um dia. Essa janela costuma ser suficiente para um procedimento de rotina, mas fica muito aquém para pacientes que precisam de alívio prolongado após cirurgia, trauma ou dor persistente. Uma equipe de pesquisa do Boston Children's Hospital relatou agora um sistema injetável de liberação de fármacos que manteve os nervos dormentes por duas a três semanas em ratos, em comparação com cerca de quatro a oito horas de uma formulação comercial amplamente utilizada, testada em paralelo.
Os achados, publicados na Nature Biomedical Engineering, apontam para uma forma de estender a duração efetiva de anestésicos que já estão em uso clínico. Como os bloqueios nervosos tendem a durar mais em humanos do que em ratos, os pesquisadores sugerem que a abordagem pode se traduzir em controle da dor significativamente mais longo em pessoas, e pode ter implicações para outros tipos de dor também.
Como os lipossomas controlam a liberação do fármaco
Durante décadas, os médicos contaram com lipossomas — pequenas esferas de moléculas gordurosas conhecidas como lipídios — como veículos de liberação gradual de fármacos que transportam o medicamento pelo corpo e permitem que ele escape lentamente, em vez de todo de uma vez.
A composição desses lipossomas determina a rapidez com que o fármaco vaza, e essa taxa importa em duas direções ao mesmo tempo:
- Vazamento mais rápido produz um efeito farmacológico mais forte por um período mais curto.
- Vazamento mais rápido também aumenta o risco de maior toxicidade.
Uma formulação que libera sua carga lentamente, portanto, não é simplesmente mais conveniente. Ela pode ampliar a diferença entre uma dose terapêutica e uma dose prejudicial, mantendo as concentrações do fármaco em uma faixa útil por mais tempo, em vez de atingir um pico e depois diminuir.
Uma suposição sobre lipídios fluidos desmorona
Até agora, os pesquisadores acreditavam geralmente que as moléculas de fármaco escapavam mais rapidamente de lipossomas construídos com lipídios mais "fluidos", e mais lentamente daqueles mais rígidos e compactados. Yuan Wang, Ph.D., engenheiro de pesquisa no laboratório de Daniel Kohane, M.D., Ph.D., derrubou essa expectativa.
Wang mostrou que lipossomas feitos de lipídios mais fluidos na verdade liberam fármacos hidrofílicos — moléculas que se misturam bem com água ou se dissolvem nela — extremamente lentamente. Em outras palavras, a relação entre a fluidez da membrana e a velocidade de liberação depende do tipo de fármaco transportado, e para fármacos hidrofílicos a regra convencional parece se inverter.
Uma maneira de tornar um lipídio mais fluido é adicionar muitas ligações químicas duplas às suas caudas. Essas ligações duplas impedem que os lipídios se compactem tão firmemente, o que é precisamente o que afrouxa a membrana. A equipe usou essa propriedade como uma alavanca de design, e não como uma desvantagem.
Esferas semelhantes a cebolas e um caminho mais longo para sair
Por meio de uma série de experimentos intricados, os pesquisadores encontraram uma explicação estrutural para a surpresa. Lipossomas construídos com muitas ligações duplas adotaram uma arquitetura multicompartimental, enquanto lipossomas sem essas ligações formaram uma forma esférica simples.
Essa diferença de geometria altera a distância que uma molécula de fármaco precisa percorrer. Nos lipossomas com muitas ligações duplas, um fármaco hidrofílico encontra muito mais barreiras lipídicas em seu caminho de saída, e cada barreira adicional retarda ainda mais a liberação.
"As membranas mais fluidas em lipossomas com muitas ligações duplas podem ser mais fáceis de atravessar, mas o maior número de barreiras retarda a liberação do fármaco", disse Wang. Os lipossomas mais fluidos com abundantes ligações duplas podem se organizar em esferas concêntricas — camadas muito parecidas com uma cebola — ou possivelmente esferas aninhadas dentro de esferas.
Duas a três semanas de dormência em ratos
O resultado prático dessa arquitetura foi um bloqueio nervoso que superou a formulação de comparação por uma ampla margem. Em ratos, o novo injetável de liberação lenta produziu efeitos anestésicos com duração de duas a três semanas, enquanto a formulação comercial dormente os nervos por apenas cerca de quatro a oito horas.
Essa diferença é especialmente notável porque animais de laboratório não são o caso de teste mais favorável. Segundo os pesquisadores, os bloqueios nervosos em humanos tendem a funcionar por mais tempo do que em ratos, o que aumenta a possibilidade de que uma versão humana da formulação possa estender o alívio ainda mais além do padrão atual.
O que bloqueios nervosos de maior duração poderiam mudar
Se o efeito se mantiver em testes adicionais, as implicações vão muito além da sala de cirurgia:
- Pacientes em recuperação de cirurgia poderiam receber dias ou semanas de dormência localizada com uma única injeção, em vez de um regime de doses repetidas.
- Traumas e certas condições de dor crônica poderiam ser manejados com menos procedimentos repetidos e menos transtornos para os pacientes.
- Anestésicos existentes, em vez de fármacos totalmente novos, poderiam ganhar ação substancialmente mais longa por meio de reformulação.
Os pesquisadores observam que o avanço poderia estender substancialmente a duração efetiva de anestésicos já em uso, e que pode ter implicações para outros tipos de dor. Essa amplitude vem da natureza do mecanismo: a inovação está em como um fármaco é empacotado e liberado, não na molécula do fármaco em si.
Questões que permanecem
Os resultados vêm de experimentos em animais, e traduzi-los para a prática clínica exigiria ensaios em humanos, além de atenção cuidadosa à segurança. Bloqueios nervosos de longa duração levantam considerações próprias — dormência prolongada, a necessidade de confirmar que a exposição prolongada ao fármaco não prejudica o tecido nervoso e a questão prática de se um bloqueio de semanas é adequado para cada paciente e cada procedimento.
Mesmo assim, o estudo desafia uma suposição de longa data sobre como os lipossomas se comportam e transforma a descoberta em um princípio de design. Ao descobrir por que membranas fluidas com muitas ligações duplas retêm fármacos solúveis em água de forma tão eficaz, a equipe do Boston Children's Hospital esboçou uma rota para o alívio da dor medido em semanas em vez de horas — um cronograma que os anestésicos locais atuais simplesmente não conseguem alcançar.
Este artigo é baseado em reportagem do Medical Xpress. Leia o artigo original.
Originally published on medicalxpress.com
