Pesquisadores na Espanha relataram um peptídeo experimental que reduziu a produção de beta-amiloide em neurônios cultivados e diminuiu a carga de placas amiloides em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. O trabalho ainda está em estágio inicial, mas aponta para uma possível forma de atingir uma proteína envolvida na formação de amiloide sem interromper completamente suas outras funções.
O estudo foi liderado pelo grupo de Neurobiotecnologia Molecular e Celular do Instituto de Bioengenharia da Catalunha, em colaboração com pesquisadores do Instituto de Química Avançada da Catalunha, da Universidade de Barcelona e do IRB Barcelona. O trabalho foi publicado em Bioorganic Chemistry.
Alvejando a “tesoura” molecular
O beta-amiloide, frequentemente abreviado como Aβ, é um fragmento de proteína que pode se acumular no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. Uma das enzimas envolvidas em sua produção é a BACE1, que corta uma proteína precursora maior e ajuda a iniciar o processo que gera beta-amiloide.
Tentativas anteriores de bloquear completamente a BACE1 enfrentaram dificuldades em ensaios clínicos. A enzima desempenha funções biológicas necessárias, portanto sua inibição ampla pode causar efeitos colaterais. A nova abordagem busca, em vez disso, desacelerar seletivamente a atividade da BACE1.
A equipe projetou pequenas cadeias semelhantes a proteínas, chamadas peptídeos, e as modificou quimicamente para torná-las mais duráveis no organismo e capazes de entrar nas células. Um candidato, chamado P33, surgiu de uma biblioteca de 50 moléculas testadas em neurônios cultivados.
Resultados em células e camundongos
Segundo os pesquisadores, o P33 reduziu para menos da metade a liberação de beta-amiloide em neurônios de camundongo cultivados, sem danificar as células. Também reduziu em mais de 50% a atividade associada à BACE1, sem afetar significativamente a BACE2, uma enzima estreitamente relacionada.
Em seguida, o grupo testou o peptídeo em camundongos geneticamente modificados que desenvolvem placas amiloides. Após oito semanas de tratamento, os níveis cerebrais de beta-amiloide e a área coberta por placas no córtex e no hipocampo foram reduzidos em 35,6%, segundo o relatório. O texto-fonte também informa que não foram observados danos a outros órgãos nem alterações nos marcadores de inflamação durante o estudo.
O que os resultados mostram — e o que não mostram
Os resultados são pré-clínicos, não evidências de um tratamento para pessoas. Os experimentos foram realizados em culturas celulares e em um modelo de camundongo, e o relatório fornecido não descreve ensaios em humanos. A doença de Alzheimer é biologicamente complexa, e reduções nos marcadores de amiloide em estudos com animais não estabelecem, por si só, benefício clínico.
Ainda assim, a modulação seletiva da BACE1 pode ser importante se for possível preservar funções essenciais da enzima enquanto se reduz a produção excessiva de beta-amiloide. Por isso, a aparente seletividade do peptídeo pela BACE1 em relação à BACE2 é central para o resultado.
Um possível ponto de partida, não um medicamento pronto
O P33 precisará passar por muitos outros testes antes que seu potencial terapêutico possa ser avaliado. Isso inclui confirmar sua segurança, determinar como a molécula se distribui pelo organismo, estabelecer uma dose adequada e avaliar se ela afeta a cognição ou outras medidas da doença em modelos adicionais.
Por enquanto, o estudo acrescenta outra estratégia à pesquisa sobre Alzheimer: em vez de tentar eliminar a atividade de uma enzima-alvo, os pesquisadores talvez possam ajustá-la. Continua em aberto se essa abordagem poderá ser transferida dos camundongos para os pacientes.
Este artigo baseia-se em uma reportagem da Medical Xpress. Leia o artigo original.
Originally published on medicalxpress.com
