Um novo modelo para um problema difícil do tratamento do câncer
Os inibidores de checkpoint imunológico transformaram o tratamento do câncer ao ajudar o sistema imunológico a reconhecer e atacar tumores. Mas a mesma ativação imune pode se voltar contra tecidos saudáveis. Esses eventos adversos relacionados ao sistema imunológico podem ser graves o suficiente para exigir hospitalização, obrigar pacientes a interromper o tratamento e limitar sua capacidade de se beneficiar da imunoterapia.
Pesquisadores da Universidade de Pittsburgh relatam uma nova forma de estudar esse problema em camundongos. O trabalho, publicado na Cell, identifica células imunes instáveis, ou “frágeis”, como um fator importante dos efeitos colaterais inflamatórios associados aos inibidores de checkpoint. O estudo também indica que a dieta e o microbioma intestinal podem influenciar a gravidade desses efeitos colaterais.
Os achados não estabelecem um novo tratamento para pacientes. Eles, porém, oferecem um sistema pré-clínico destinado a refletir mais de perto a variabilidade observada em pessoas que recebem imunoterapia contra o câncer. Isso pode ajudar pesquisadores a investigar por que eventos adversos surgem em alguns pacientes, mas não em outros, e a testar abordagens destinadas a reduzir a inflamação tóxica sem comprometer o benefício anticâncer.
Por que os eventos adversos são difíceis de prever
Os inibidores de checkpoint são desenvolvidos para liberar os freios da atividade imunológica. Essa estratégia pode produzir respostas duradouras contra alguns tipos de câncer, mas também pode desorganizar a tolerância imune normal. A inflamação resultante pode afetar diferentes tecidos e variar muito de um paciente para outro.
Segundo a equipe de Pittsburgh, até 25% das pessoas tratadas com inibidores de checkpoint imunológico apresentam eventos adversos graves. Os pesquisadores também descrevem os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico como um problema importante de qualidade de vida: em alguns casos, a complicação pode encerrar totalmente o tratamento. Não há tratamentos especificamente aprovados pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos para esses eventos.
Essa variabilidade tornou difícil modelar a condição. Os sistemas existentes em camundongos frequentemente dependeram de animais geneticamente modificados ou de condições experimentais que não capturam a variedade de estados imunes e microbianos presentes nos pacientes. Como resultado, os pesquisadores enfrentaram uma lacuna entre uma complicação clinicamente importante e modelos laboratoriais adequados para explicá-la.
Uma abordagem pré-clínica baseada na dieta
Os pesquisadores de Pittsburgh partiram de uma pergunta prática: fatores comuns relacionados ao estilo de vida, especialmente a dieta e o microbioma intestinal, poderiam moldar o sistema imunológico do hospedeiro antes do início da imunoterapia? Eles criaram um modelo em camundongos alimentando os animais com uma dieta especial semelhante à humana antes e durante o tratamento com inibidores de checkpoint.
Segundo o relatório, o modelo resultante reproduziu várias características imunológicas e do microbioma associadas a eventos adversos em humanos. Em vez de depender apenas de manipulação genética, a abordagem usa a dieta para criar condições nas quais respostas inflamatórias relacionadas ao tratamento podem ser observadas e estudadas.
Esse desenho é importante porque a dieta pode afetar as comunidades de micróbios que vivem no intestino, e esses micróbios, por sua vez, podem influenciar a atividade imunológica. O estudo relata que tanto a dieta quanto a composição do microbioma afetaram a gravidade do efeito colateral nos camundongos. Os pesquisadores não apresentaram o resultado como uma recomendação alimentar para pessoas que recebem imunoterapia. Em vez disso, o achado aponta para variáveis que talvez precisem ser consideradas quando os cientistas tentam entender por que a toxicidade difere entre os pacientes.
Células imunes frágeis surgem como alvo
O trabalho se concentra em células imunes frágeis que se tornaram instáveis no modelo e contribuíram para a inflamação. A equipe descobriu que podia reverter a inflamação nos camundongos ao desligar uma proteína nessas células.
Esse resultado oferece uma pista mecanística, não uma terapia pronta para uso. Experimentos em camundongos não provam que a mesma intervenção será segura ou eficaz em pessoas, especialmente no contexto do tratamento do câncer, em que suprimir a atividade imune errada poderia ter consequências para o controle do tumor. Ainda assim, identificar um estado celular definido e uma proteína associada dá aos estudos posteriores um ponto de partida mais preciso do que a supressão imune ampla isoladamente.
A contribuição central do estudo, portanto, é dupla. Ele relaciona a intensidade de um efeito colateral dos inibidores de checkpoint ao ambiente do hospedeiro, incluindo dieta e composição do microbioma, e identifica um mecanismo celular que pode ser manipulado em um contexto pré-clínico. Juntos, esses achados podem apoiar trabalhos futuros sobre biomarcadores, estratificação de risco e intervenções que preservem o acesso à imunoterapia para mais pacientes.
O que vem a seguir
O próximo passo imediato é a validação. Os pesquisadores precisarão determinar se estados semelhantes de células imunes frágeis e padrões relacionados ao microbioma podem ser detectados em pessoas que recebem inibidores de checkpoint. Também precisarão testar se alterar a proteína envolvida, fatores relacionados à dieta ou comunidades microbianas pode reduzir eventos adversos com segurança sem diminuir o efeito anticâncer do tratamento.
Por enquanto, o estudo acrescenta evidências de que a resposta imunológica ao tratamento do câncer é moldada por mais do que apenas o medicamento e o tumor. O ambiente imune e microbiano subjacente do paciente pode fazer parte da equação. Um modelo que capture mais dessa complexidade pode tornar mais fácil investigar uma complicação imprevisível e, às vezes, limitante para o tratamento.
Este artigo é baseado em uma reportagem da Medical Xpress. Leia o artigo original.
Originally published on medicalxpress.com
