GLP-1 oral diário orforglipron associado a perda de peso semelhante em todas as fases da menopausa

Um medicamento GLP-1 oral experimental de administração única diária parece proporcionar perda de peso comparável em mulheres, independentemente de estarem na pré-menopausa, perimenopausa ou pós-menopausa, de acordo com novas análises programadas para apresentação na reunião anual da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes (EASD) em Milão, Itália, que ocorre de 28 de setembro a 2 de outubro.

As análises focam no orforglipron, um agonista do receptor GLP-1 oral de pequena molécula e não peptídico, em desenvolvimento para perda de peso e diabetes tipo 2. O trabalho foi liderado pelo Dr. Hunter Thomas Hoffman, da Eli Lilly and Company, em Indianápolis — fabricante do medicamento —, juntamente com colegas. Como os resultados chegam como análises de conferência, e não como um artigo totalmente revisado por pares, é melhor lê-los como um sinal precoce, mas detalhado, sobre como o tratamento se comporta em mulheres em diferentes estágios da vida reprodutiva.

Uma análise estratificada por menopausa de dois grandes ensaios

Os novos dados são extraídos do ATTAIN-1 e do ATTAIN-2, dois estudos que já haviam associado o orforglipron a reduções significativas no peso corporal. O ATTAIN-1 examinou pessoas com sobrepeso ou obesidade que não tinham diabetes. O ATTAIN-2 examinou pessoas vivendo com excesso de peso e diabetes tipo 2. A nova análise faz uma pergunta mais restrita: a magnitude da perda de peso muda dependendo de onde a mulher se encontra na transição menopausal?

Quem foi incluído

As participantes do sexo feminino qualificaram-se para a análise se tivessem obesidade, definida como índice de massa corporal de pelo menos 30 kg/m², ou sobrepeso, definido como IMC de pelo menos 27 kg/m² acompanhado de pelo menos uma condição médica relacionada ao peso. Os pesquisadores então as classificaram em três grupos: pré-menopausa, perimenopausa e pós-menopausa. Dentro de cada categoria menopausal, o número de mulheres designadas para orforglipron ou placebo variou de 142 a 225.

O que os pesquisadores acompanharam

Os investigadores acompanharam mudanças no peso corporal, circunferência da cintura e relação cintura-altura ao longo de 72 semanas. Também calcularam quantas participantes cruzaram limiares de perda de peso amplamente utilizados — pelo menos 5%, 10%, 15% ou 20% do peso corporal inicial — e compararam essas proporções com o placebo.

Resultados consistentes em todos os três estágios

Em ambos os ensaios, as mulheres que tomaram orforglipron registraram reduções significativas e amplamente semelhantes no peso corporal, atingindo até 14%, sem divergência importante entre os subgrupos pré-menopausa, perimenopausa e pós-menopausa. O padrão repetiu-se no ATTAIN-1 e novamente no ATTAIN-2, sugerindo que o efeito do medicamento na balança não parece depender fortemente do status de estrogênio circulante.

• O peso corporal caiu até 14% nas mulheres tratadas com orforglipron, e as reduções foram semelhantes independentemente do estágio menopausal em ambos os estudos.
• A circunferência da cintura diminuiu até 12,5 cm, ou aproximadamente 4,9 polegadas, nos subgrupos de orforglipron em ambos os ensaios.
• Até 83% das mulheres em orforglipron perderam pelo menos 5% do peso corporal, em comparação com 30% daquelas que receberam placebo.
• Uma proporção maior de participantes em orforglipron passou para categorias mais baixas de relação cintura-altura do que as que receberam placebo, uma mudança que aponta para melhorias na adiposidade central, e não apenas no peso da balança.

Por que a menopausa é um ponto de virada metabólico

A obesidade é uma doença crônica e progressiva, e a menopausa pode acelerá-la. A deficiência de estrogênio durante a transição menopausal é conhecida por exacerbar o ganho de peso e alterar onde o corpo armazena gordura, o que ajuda a explicar por que os clínicos frequentemente observam as medidas da cintura tão de perto quanto o peso corporal em mulheres de meia-idade. O excesso de gordura abdominal traz seus próprios riscos para a saúde cardiometabólica, então uma terapia que reduz a cintura enquanto diminui o peso corporal geral pode importar muito além dos resultados cosméticos.

Esse contexto torna a consistência dos achados notável. Se a eficácia de um tratamento diminuísse acentuadamente após a menopausa, as estratégias de dosagem e as expectativas para mulheres mais velhas precisariam mudar. Em vez disso, os dados dos subgrupos sugerem que a resposta se manteve estável desde os anos pré-menopáusicos até os anos pós-menopáusicos.

Como o orforglipron difere das opções injetáveis de GLP-1

A maioria dos agonistas do receptor GLP-1 no mercado é baseada em peptídeos e administrada por injeção. O orforglipron é um agonista do receptor GLP-1 de pequena molécula e não peptídico, tomado por via oral uma vez ao dia, o que o coloca em uma categoria diferente de design de medicamentos. A administração oral há muito é um objetivo nessa classe de medicamentos, porque elimina a necessidade de injeções e pode simplificar como os pacientes iniciam e mantêm o tratamento.

O programa ATTAIN abrange duas populações distintas, o que importa clinicamente. O ATTAIN-1 cobre pessoas com excesso de peso sem diabetes, enquanto o ATTAIN-2 cobre aquelas que gerenciam tanto excesso de peso quanto diabetes tipo 2 — um grupo que frequentemente responde de forma menos dramática a intervenções de perda de peso. O fato de padrões menopáusicos semelhantes terem surgido em ambos os ensaios fortalece o sinal, embora não elimine as limitações da análise de subgrupos.

O que os achados mostram e não mostram

Várias ressalvas merecem atenção à medida que essas análises chegam ao plenário da conferência.

• Os resultados estão sendo apresentados em uma reunião científica e ainda não passaram por revisão por pares completa como publicação independente.
• O estudo foi conduzido por pesquisadores empregados pela Eli Lilly, a empresa que fabrica o orforglipron, o que é uma divulgação relevante ao interpretar análises conduzidas pelo patrocinador.
• Dividir os participantes por estágio menopausal cria subgrupos menores, e amostras menores podem produzir estimativas menos estáveis do que os ensaios originais.
• Os desfechos relatados cobrem 72 semanas. Dados de longo prazo sobre manutenção de peso, eventos cardiovasculares e segurança não são abordados por essas análises.
• Limiares de perda de peso como 5% ou 10% são referências úteis, mas não capturam como os participantes se sentiram, funcionaram ou gerenciaram outras condições de saúde.

Conclusão

Para mulheres que enfrentam a menopausa enquanto também gerenciam a obesidade, a manchete dessas análises do ATTAIN é de consistência: redução de peso corporal de até 14% e quedas na circunferência da cintura de até 12,5 cm, com resultados que pareceram semelhantes antes, durante e após a transição menopausal. Combinado com a diferença marcante na proporção de participantes que perderam pelo menos 5% do peso corporal — até 83% com orforglipron versus 30% com placebo —, os dados reforçam o argumento de que uma opção de GLP-1 oral diário poderia servir a uma ampla faixa etária, em vez de uma fatia estreita de pacientes. Publicação completa revisada por pares e acompanhamento mais longo serão necessários antes que essas expectativas se consolidem em orientação clínica.

Este artigo é baseado em reportagem do Medical Xpress. Leia o artigo original.