Une étude identifie une voie moléculaire à l’origine des douleurs musculaires liées aux statines

Les chercheurs associent les lésions musculaires liées aux statines à une fuite de calcium

Des scientifiques de la University of British Columbia et de la University of Wisconsin–Madison ont identifié un mécanisme moléculaire susceptible d’expliquer pourquoi les statines peuvent parfois provoquer des douleurs et une faiblesse musculaires et, dans de rares cas, de graves lésions musculaires. Leurs résultats, publiés dans Nature Communications, mettent en évidence une interaction entre les molécules de statine et un canal protéique qui contrôle le mouvement du calcium à l’intérieur des cellules musculaires.

Les statines sont des médicaments largement utilisés pour réduire le cholestérol et contribuent à diminuer le risque d’infarctus et d’accident vasculaire cérébral. Leur bénéfice cardiovasculaire est considérable, mais certains patients présentent des effets indésirables musculaires. Ces nouveaux travaux ne remettent pas en cause le rôle des statines dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Ils proposent plutôt une explication de la manière dont un effet indésirable peut apparaître dans le tissu musculaire et pourraient orienter le développement de médicaments provoquant moins de tels effets.

La recherche porte sur le récepteur de la ryanodine 1, ou RyR1, une protéine qui régule la libération de calcium dans les cellules musculaires. Dans des conditions normales, le canal s’ouvre de manière contrôlée lorsque le calcium est nécessaire à la contraction musculaire. Les chercheurs ont constaté que les statines peuvent se fixer à ce canal et le maintenir ouvert, permettant au calcium de fuir continuellement vers des zones où ses concentrations sont normalement étroitement contrôlées.

Pourquoi le contrôle du calcium est important dans les muscles

Le calcium est essentiel au fonctionnement musculaire. Les cellules musculaires utilisent une libération de calcium soigneusement synchronisée pour déclencher la contraction, puis rétablissent l’équilibre calcique. Un canal qui reste ouvert peut perturber cet équilibre. Selon les chercheurs, la fuite continue crée des conditions susceptibles de léser le tissu musculaire et fournit une explication à des symptômes allant de l’inconfort musculaire à des complications plus graves.

L’étude a utilisé la cryomicroscopie électronique, une méthode qui permet d’examiner les structures protéiques avec un niveau de détail élevé. En visualisant la manière dont les molécules de statine interagissent avec RyR1, l’équipe a pu identifier une voie moléculaire directe par laquelle ces médicaments peuvent affecter les cellules musculaires.

L’auteur principal, Steven Molinarolo, chercheur postdoctoral au département de biochimie et de biologie moléculaire de l’UBC, a déclaré que l’équipe pouvait voir comment les statines se fixaient au canal. Le travail relie cette interaction physique à une conséquence fonctionnelle : un canal calcique maintenu ouvert au lieu de fonctionner comme une porte contrôlée.

Une explication à un problème clinique connu

Les symptômes musculaires associés aux statines sont reconnus depuis longtemps, même si ces médicaments restent parmi les outils les plus importants pour réduire le cholestérol et prévenir les événements cardiovasculaires. Chez certaines personnes, les symptômes peuvent inclure des douleurs ou une faiblesse. Un petit nombre de patients peut développer une destruction musculaire sévère, complication susceptible d’entraîner une insuffisance rénale.

Le mécanisme nouvellement décrit fournit une cible précise pour étudier la cause de ces effets et les moyens de les prévenir. Il reformule également le problème au niveau moléculaire : plutôt que de considérer les symptômes musculaires comme une réaction générale ou mal définie, les scientifiques peuvent examiner comment chaque composé interagit avec une protéine clé du contrôle du calcium.

Le document source décrit cette découverte comme susceptible d’ouvrir la voie à des médicaments contre le cholestérol plus sûrs. Cette possibilité reste prospective. Une découverte structurale et mécanistique constitue une base importante, mais sa traduction en nouveau médicament ou en statine modifiée nécessitera d’autres recherches, des travaux de conception pharmaceutique et des essais cliniques.

Ce que ce résultat pourrait signifier pour la conception des médicaments

Un médicament peut être très efficace pour l’objectif recherché tout en provoquant des effets indésirables par des interactions ailleurs dans l’organisme. L’étude suggère que, dans les lésions musculaires associées aux statines, une interaction hors cible pertinente pourrait être la liaison des statines à RyR1. Si les scientifiques peuvent préserver l’activité de réduction du cholestérol tout en réduisant ou en évitant cette interaction, ils pourraient concevoir des traitements présentant un risque moindre de toxicité musculaire.

Ces travaux pourraient également aider les chercheurs à comparer plus précisément différentes molécules de statine. La source décrit l’examen de trois molécules de statine, ainsi que l’imagerie structurelle de leur relation avec le canal calcique. De futures études pourront s’appuyer sur cette approche pour déterminer si certaines caractéristiques chimiques influencent différemment le canal et si ces différences correspondent à des effets musculaires.

C’est particulièrement pertinent parce que les patients ne réagissent pas tous aux médicaments de la même manière. Un mécanisme moléculaire peut constituer un point de départ pour étudier les différences de susceptibilité, même si le rapport fourni ne précise pas quels patients sont les plus susceptibles de présenter des symptômes et ne recommande pas de modifier le traitement clinique.

Les patients ne doivent pas modifier leur traitement sur la seule base de cette étude

Cette recherche contribue à expliquer un effet indésirable ; elle ne justifie pas que les patients arrêtent les statines prescrites sans avis médical. Les statines aident à prévenir les infarctus et les accidents vasculaires cérébraux, et toute décision concernant un traitement doit mettre en balance les bénéfices cardiovasculaires connus et les symptômes et risques individuels. Les patients qui ressentent des douleurs ou une faiblesse musculaires doivent en parler à leur médecin, qui pourra évaluer les causes possibles et déterminer la conduite à tenir.

Pour les chercheurs, l’avancée réside dans la visibilité d’une interaction précise qui n’avait pas encore été résolue à ce niveau de détail. La cryomicroscopie électronique a permis à l’équipe d’observer l’événement de liaison presque atome par atome, en reliant une observation structurelle à une dérégulation du calcium dans les cellules musculaires.

Pour le développement de médicaments, l’importance tient à la possibilité de dissocier les effets souhaités des effets indésirables. Il ne s’agirait pas d’abandonner une classe de médicaments qui a prévenu les maladies cardiovasculaires chez des millions de personnes, mais de comprendre et de réduire la voie moléculaire susceptible d’endommager le tissu musculaire chez une partie des patients.

Une cible plus claire pour la prochaine étape de la recherche

L’étude fournit un mécanisme testable des lésions musculaires associées aux statines : la liaison à RyR1 peut forcer l’ouverture d’un canal qui régule normalement le flux de calcium, entraînant une fuite persistante. Le prochain défi scientifique consiste à utiliser cette connaissance pour développer et évaluer des traitements plus sûrs tout en conservant les bénéfices hypocholestérolémiants qui rendent les statines si importantes.

Ces travaux nécessiteront de nouvelles études en laboratoire et, à terme, des preuves cliniques. Mais en identifiant une interaction protéique précise derrière un effet secondaire reconnu depuis longtemps, les chercheurs ont fait passer la question de l’observation au mécanisme et ont donné aux futurs efforts de conception de médicaments un point de départ mieux défini.

Cet article s’appuie sur un reportage de Science Daily. Lire l’article original.