Une crise qui exige de nouvelles approches

Le monde manque d'antibiotiques efficaces et les conséquences se mesurent déjà en vies humaines. La résistance antimicrobienne, la capacité des bactéries et autres agents pathogènes à développer des défenses contre les médicaments conçus pour les tuer, tue environ 1,27 million de personnes par an et contribue à près de cinq millions de décès dans le monde. Le pipeline de nouveaux médicaments antibiotiques a ralenti jusqu'à une fraction de ce qu'il était il y a des décennies, car les sociétés pharmaceutiques ont réorienté leurs investissements en recherche vers des domaines thérapeutiques plus rentables. Dans cette crise croissante s'est présenté César de la Fuente, un scientifique de l'Université de Pennsylvanie qui réimagine fondamentalement d'où proviennent les antibiotiques et comment ils sont découverts.

L'approche de de la Fuente représente un changement de paradigme dans la découverte de médicaments. Plutôt que de suivre la voie traditionnelle du criblage des échantillons de sol et des cultures microbiennes pour leur activité antimicrobienne, une méthode qui a produit des rendements décroissants depuis son âge d'or au milieu du vingtième siècle, il s'est tourné vers l'intelligence artificielle pour explorer de vastes bases de données biologiques qu'aucun chercheur humain ne pourrait analyser manuellement. Les résultats ont été surprenants, révélant des composés antibiotiques potentiels cachés dans des endroits auxquels personne n'avait pensé à regarder.

Exploiter les génomes de l'extinction

L'une des directions de recherche les plus frappantes de de la Fuente implique la recherche de peptides antimicrobiens dans les génomes d'organismes éteints. En utilisant des algorithmes d'apprentissage automatique entraînés à reconnaître les caractéristiques structurelles associées à l'activité antibiotique, son équipe a analysé les séquences génétiques reconstruites des Néandertaliens, des Dénisoviens et d'autres homininés anciens. L'IA a identifié des peptides qui, lorsqu'ils sont synthétisés en laboratoire, ont montré une véritable activité antimicrobienne contre les bactéries résistantes aux médicaments modernes.

Le concept est à la fois élégant et provocateur. Ces organismes anciens ont développé des défenses antimicrobiennes au cours de centaines de milliers d'années de sélection naturelle, mais les peptides spécifiques impliqués ont été perdus pour la science lorsque l'espèce s'est éteinte. En utilisant l'IA pour identifier ces composés dans les génomes reconstruits, de la Fuente ressuscite efficacement une pharmacopée qui était censée être définitivement perdue. C'est une forme d'archéologie moléculaire, utilisant des outils informatiques pour extraire de la valeur médicale du passé lointain.

L'approche ne se limite pas aux homininés. L'équipe de de la Fuente a étendu sa recherche aux génomes des mammouths laineux, des organismes marins anciens et d'autres espèces éteintes, chacun représentant une lignée évolutive unique qui peut avoir développé des composés antimicrobiens avec des mécanismes d'action novateurs. La diversité des sources est un avantage stratégique, car les bactéries sont moins susceptibles d'avoir une résistance préexistante aux composés qu'elles n'ont jamais rencontrés.

Le corps humain comme pharmacie

Dans une ligne de recherche parallèle, de la Fuente a tourné l'attention de l'IA vers l'intérieur, examinant les protéines et peptides produits par le corps humain lui-même. Le protéome humain contient des milliers de protéines qui servent une large gamme de fonctions biologiques, du soutien structurel à la défense immunitaire. En analysant ces protéines avec des modèles d'apprentissage automatique, son équipe a identifié des fragments qui exhibent des propriétés antimicrobiennes mais n'avaient jamais été reconnus comme candidats potentiels pour les médicaments.

Cette découverte a des implications profondes. Si des antibiotiques efficaces peuvent être dérivés des protéines humaines, ils peuvent offrir des avantages en termes de biocompatibilité et d'effets secondaires réduits. Le système immunitaire utilise déjà des peptides antimicrobiens comme partie de sa défense de première ligne contre l'infection; le travail de de la Fuente suggère que le corps peut contenir un arsenal beaucoup plus grand de composés antimicrobiens que ce qui était précédemment apprécié, attendant d'être identifié et développé en agents thérapeutiques.

Comment fonctionne l'IA

Les systèmes d'apprentissage automatique au cœur de la recherche de de la Fuente fonctionnent en apprenant la relation entre la séquence d'acides aminés d'un peptide et son activité antimicrobienne. Entraînés sur des bases de données de peptides antimicrobiens connus et de leurs propriétés, les modèles développent une compréhension des caractéristiques structurelles qui prédisent l'activité contre différents types d'agents pathogènes. Ils peuvent ensuite analyser de nouvelles séquences, qu'elles proviennent de génomes anciens, de protéines humaines ou d'ADN environnemental, et attribuer une probabilité que chaque candidat aura des propriétés antimicrobiennes utiles.

L'échelle de cette approche informatique est ce qui la rend transformatrice. Le criblage d'antibiotiques traditionnel pourrait évaluer quelques milliers de composés par an. Les systèmes d'IA de de la Fuente peuvent analyser des millions de séquences candidates en jours, identifiant des centaines de pistes prometteuses pour les tests en laboratoire. Cette accélération dramatique du processus de découverte est cruciale compte tenu de l'urgence de la crise de la résistance antimicrobienne.

Une fois que des candidats prometteurs sont identifiés informatiquement, l'équipe les synthétise en laboratoire et les teste contre des panneaux de bactéries résistantes aux médicaments. Le taux de réussite a été remarquablement élevé par rapport aux méthodes de criblage traditionnelles, validant la capacité de l'IA à identifier de véritables composés antimicrobiens à partir d'énormes ensembles de données. Ceux qui montrent une activité en laboratoire passent ensuite à des tests supplémentaires pour évaluer leur sécurité et leur efficacité dans les modèles animaux.

De la découverte à l'impact

Le défi de traduire les découvertes informatiques en traitements cliniques reste important. Le développement de médicaments est un processus long et coûteux, et les incitations économiques qui ont éloigné les sociétés pharmaceutiques des antibiotiques restent largement inchangées. De la Fuente a été vocal sur la nécessité de nouveaux modèles de financement, y compris les incitations de marché soutenues par le gouvernement qui garantissent un marché pour les nouveaux antibiotiques, pour assurer que les découvertes prometteuses ne meurent pas en laboratoire.

Malgré ces défis, le travail représente une véritable raison d'optimisme dans un domaine qui a été défini par le pessimisme pendant des décennies. En démontrant que l'IA peut dramatiquement étendre l'univers des composés antibiotiques potentiels, de la Fuente a ouvert une porte que d'autres chercheurs franchissent maintenant. Des équipes du monde entier adoptent des approches informatiques similaires, créant un effort mondial croissant qui peut enfin commencer à combler l'écart entre l'émergence des infections résistantes et le développement de nouveaux médicaments pour les traiter.

La vision est ambitieuse mais fondée sur des résultats réels. Les antibiotiques de l'avenir peuvent provenir des génomes des espèces qui ont disparu il y a des millénaires, des protéines de nos propres corps, ou des vastes bases de données métagénomiques qui cataloguent la diversité microbienne de chaque écosystème sur Terre. Grâce à l'intelligence artificielle, nous avons maintenant les outils pour les trouver.

Cet article est basé sur le reportage du MIT Technology Review. Lisez l'article original.