La perte du chromosome Y pourrait être le premier signe d'un cancer, selon une étude

Un petit chromosome aux conséquences démesurées

Comparé au reste de la bibliothèque génétique humaine, le chromosome Y ressemble davantage à une brochure qu'à un volume complet. Il ne porte que quelques dizaines de gènes, et toute cellule dotée d'une paire de chromosomes X se débrouille parfaitement sans lui. Cette modestie a longtemps encouragé une attitude désinvolte face à sa disparition : si une cellule perd le chromosome en cours de route, quelle différence cela peut-il vraiment faire ?

Un nombre croissant de preuves suggère que la réponse est plus importante que quiconque ne l'avait supposé. La perte mosaïque du chromosome Y — l'absence parcellaire du chromosome dans certaines cellules tandis que les cellules voisines conservent le leur — a été associée à une série de problèmes de santé graves, notamment la maladie rénale chronique, la fibrose et un risque accru de COVID-19 sévère.

Aujourd'hui, une enquête menée par des chercheurs de l'Université de l'Arizona a mis au jour ce qui semble être un effet domino génétique qui contribue à jeter les bases de la formation de carcinomes. Ces travaux positionnent la perte du chromosome Y comme un nouveau signe annonciateur d'un cancer imminent.

Qui perd son chromosome Y, et quand

Aucun de nous ne devrait trop s'attacher au chromosome en question. Environ 40 % des hommes dans la soixantaine ont des tissus dans lesquels le chromosome Y n'est plus présent, l'ayant abandonné à un moment donné aussi négligemment qu'un vieux ticket de caisse. Pour ceux qui atteignent 90 ans, les probabilités grimpent à près de 60 %.

Cette attrition produit un effet mosaïque dans tout le corps. Chaque cellule qui perd le chromosome peut devenir sa propre petite île de tissu unique, de sorte qu'un seul organe peut contenir une mosaïque changeante de cellules avec et sans chromosome Y. En dehors de la production de spermatozoïdes et de la détermination des caractéristiques sexuelles à des stades critiques de la vie, la perte de ces quelques dizaines de gènes a longtemps été considérée comme peu conséquente. Certains bandicoots mâles détruisent même délibérément leur copie dans certains tissus corporels au cours de leur croissance. Les humains, cependant, ne sont pas des bandicoots.

Au fil des ans, cette mosaïcisme a été associé à une liste croissante de pathologies. Outre la maladie rénale chronique, la fibrose et les issues graves de la COVID-19, les chercheurs ont remarqué que les signes de perte mosaïque du Y sont particulièrement répandus dans les cancers à cellules rénales et de l'œsophage. Cette observation a soulevé une question évidente : le chromosome manquant est-il un simple spectateur, ou fait-il partie de la machinerie qui propulse la maladie ?

Cartographier la perte dans onze organes

Pour le savoir, l'équipe a analysé 1 000 échantillons de tissus représentant 11 organes majeurs, prélevés chez un peu plus de 400 donneurs masculins. Le résultat a été une carte détaillée et un profil d'expression des chromosomes Y manquants dans des tissus typiques, précancéreux et malins — un recensement de l'endroit où le chromosome disparaît et de la manière dont cette absence suit l'état des cellules environnantes.

Les résultats remodèlent la compréhension actuelle de la place de la perte du chromosome Y dans le développement du cancer. Plutôt que d'apparaître uniquement dans les tumeurs établies, la disparition du chromosome devient progressivement plus courante à mesure que le tissu progresse vers la malignité, ce qui suggère que les tumeurs deviennent de plus en plus probables à mesure que le chromosome Y se raréfie.

Un gradient, pas un simple interrupteur

Les chercheurs décrivent la relation en termes délibérément graduels. « Nous considérons maintenant cela comme un gradient, semblable à une colline qui devient progressivement plus escarpée », explique l'oncologue urologique qui a été l'auteur principal de l'étude.

Ce cadrage est important. Il déplace la question d'une alternative binaire — chromosome présent ou chromosome absent — vers une mesure de la proportion d'un tissu qui l'a perdu. En termes pratiques, un tissu dans lequel seule une poignée de cellules ont perdu leur chromosome Y se trouve sur un terrain en pente douce ; un tissu dans lequel la plupart des cellules l'ont fait se trouve sur une pente beaucoup plus raide. Plus la pente est raide, plus la biologie semble avoir dérivé vers le carcinome.

Cela aide aussi à expliquer pourquoi les études antérieures continuaient de trouver le même signal dans différents organes. Si la perte du Y n'était qu'un sous-produit aléatoire du vieillissement, son apparition fréquente dans les cancers à cellules rénales et de l'œsophage serait plus difficile à expliquer. Un gradient implique une relation avec le processus pathologique lui-même, et pas seulement avec le passage du temps.

Ce que cela pourrait signifier à l'avenir

Si le schéma se confirme, la perte du chromosome Y pourrait éventuellement servir de signe d'alerte mesurable — un marqueur indiquant qu'un tissu dérive vers un territoire dangereux avant qu'une tumeur ne soit visible. Comme ce changement peut être détecté dans des échantillons de tissus, il reste à la portée des filières diagnostiques existantes plutôt que de nécessiter une technologie entièrement nouvelle.

Il est important de ne pas exagérer cette découverte. L'étude cartographie des associations et des profils d'expression ; elle ne montre pas que la perte du chromosome Y cause à elle seule le cancer. De nombreux hommes portent des tissus sans chromosome Y et ne développent jamais la maladie, et les quelques dizaines de gènes du chromosome ne sont qu'un fil dans une toile bien plus vaste de facteurs génétiques et environnementaux. Ce que ces travaux suggèrent, c'est que cette perte est un corrélat significatif — un signal à surveiller plutôt qu'un verdict.

L'implication plus large est qu'une structure longtemps considérée comme génétiquement jetable pourrait accomplir un travail plus discret que sa taille ne le suggère. Si son absence suit l'accentuation de cette colline, alors compter les chromosomes Y manquants pourrait un jour aider les cliniciens à décider quels tissus méritent un examen plus attentif, et dans quels délais.

Les questions encore ouvertes

Plusieurs énigmes subsistent. Lesquels des gènes restants du chromosome importent le plus lorsqu'ils disparaissent, et si leur perte pousse activement les cellules vers la malignité ou accompagne simplement cette poussée, sont des questions que la nouvelle carte aide à formuler mais ne résout pas entièrement. On ne sait pas non plus si le gradient se comporte de la même manière dans les 11 organes examinés, ou si certains tissus sont plus sensibles à la perte que d'autres.

Ce qui est désormais difficile à maintenir, c'est l'ancienne hypothèse selon laquelle le chromosome Y peut être écarté sans conséquence. Un chromosome que près de quatre hommes sur dix dans la soixantaine ont déjà partiellement abandonné s'avère lié à certaines des affections les plus graves du vieillissement. Pour les chercheurs, cela en fait une cible qui vaut la peine d'être suivie. Pour tous les autres, c'est un rappel que en génétique, comme ailleurs, les petites choses ne sont pas toujours anodines.

Cet article est basé sur un reportage de New Atlas. Lire l'article original.