Un avance en la intersección de dos problemas
Dos de los desafíos más apremiantes en la ciencia y medicina modernas — la crisis de residuos plásticos y la necesidad de tratamientos accesibles para enfermedades neurodegenerativas — han colisionado de una manera inesperada y elegante. Los investigadores han logrado desarrollar bacterias para descomponer plástico de tereftalato de polietileno y convertir los intermedios químicos resultantes en levodopa, el medicamento más efectivo disponible para manejar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El trabajo representa un enfoque potencialmente transformador tanto para la remediación ambiental como para la fabricación farmacéutica.
Publicado en Phys.org, la investigación describe una vía bacteriana que toma plástico PET — el material utilizado en botellas de agua, envases de alimentos y fibras sintéticas — como materia prima y produce L-DOPA (levodopa) como producto final a través de una serie de transformaciones metabólicas. El enfoque aprovecha la capacidad de ciertas bacterias para despolimerizar PET en sus bloques de construcción químicos y luego canalizar esos intermedios a través de vías biosintéticas diseñadas hacia una molécula objetivo con valor clínico establecido.
La elegancia del sistema radica en su circularidad. El residuo plástico que actualmente se acumula en vertederos y remolinos oceánicos se convierte en la materia prima para un medicamento que mejora la calidad de vida de millones de personas que viven con enfermedad de Parkinson. En lugar de requerir precursores derivados del petróleo y química sintética intensiva en energía, el proceso de fabricación se ejecuta a temperatura y presión ambiente dentro de células vivas, impulsado por procesos metabólicos que las bacterias han evolucionado durante miles de millones de años.
La ciencia detrás de la vía
El plástico PET es un polímero hecho de unidades repetidas de ácido tereftálico y etilenglicol, vinculadas por enlaces de éster. Las bacterias diseñadas para expresar enzimas degradadoras de PET — construidas sobre el descubrimiento de bacterias que consumen plástico que ocurren naturalmente como Ideonella sakaiensis — pueden romper estos enlaces de éster y liberar los componentes monómeros de la cadena polimérica. El ácido tereftálico y el etilenglicol resultantes sirven como puntos de entrada a la vía biosintética diseñada.
La levodopa es un precursor de catecolamina que el cerebro humano convierte en dopamina, el neurotransmisor agotado en la enfermedad de Parkinson. Está biosintéticamente relacionada con el aminoácido aromático tirosina, que a su vez se deriva de intermedios de la vía de shikimato que las bacterias producen naturalmente como parte de su metabolismo normal. Al diseñar conexiones entre los productos de degradación de PET y la vía de shikimato, y de allí a la ruta biosintética de levodopa, los investigadores crearon una fábrica celular que convierte bloques de construcción químicos de plástico en un compuesto neurológicamente activo.
La ingeniería metabólica requerida para construir esta vía implicó múltiples pasos: expresar enzimas degradadoras de plástico, canalizar intermedios hacia la vía de shikimato, prevenir su desviación hacia rutas metabólicas competidoras, y expresar las enzimas posteriores necesarias para completar la síntesis de levodopa. Las herramientas modernas de ingeniería metabólica incluyendo edición de genoma basada en CRISPR y optimización de vías automatizadas permitieron al equipo construir e iterar la vía con una velocidad y precisión que no hubiera sido posible hace una década.
Levodopa y enfermedad de Parkinson
La levodopa ha sido el tratamiento estándar de oro para la enfermedad de Parkinson durante más de cincuenta años. El Parkinson resulta de la muerte de neuronas productoras de dopamina en una región del cerebro llamada sustancia negra, afectando el control motor y produciendo los temblores característicos, rigidez y dificultades de movimiento que definen la enfermedad. Como la dopamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, a los pacientes se les administra levodopa, un precursor que puede cruzar al cerebro y ser convertido en dopamina allí, compensando parcialmente la función neuronal perdida.
A pesar de su antigüedad y uso generalizado, la levodopa sigue siendo cara en muchas partes del mundo y enfrenta vulnerabilidades de cadena de suministro asociadas con la síntesis química convencional. La fabricación de levodopa mediante química orgánica tradicional requiere químicos precursores específicos y procesos de múltiples pasos que crean complejidad de producción y costo. Una ruta de fabricación biotecnológica que pudiera reducir estos costos y dependencias beneficiaría a los cientos de miles de personas diagnosticadas nuevamente con enfermedad de Parkinson cada año globalmente, particularmente en países de bajos ingresos donde los costos de medicamentos crean barreras significativas de acceso.
La investigación también se adapta a un esfuerzo más amplio para desarrollar enfoques de biofabricación para síntesis farmacéutica que ofrezcan ventajas de costo, ambientales y de cadena de suministro sobre rutas de síntesis petroquímica. Las versiones biosintéticamente derivadas de muchos productos farmacéuticos ya están en producción, y los avances en ingeniería metabólica están expandiendo constantemente el rango de moléculas que pueden ser producidas eficientemente a través de sistemas microbianos diseñados.
Dimensiones ambientales y de economía circular
El marco ambiental de esta investigación es tan significativo como el farmacéutico. La contaminación plástica sigue siendo uno de los desafíos ambientales más intratables que enfrenta el planeta. La producción global de plástico continúa creciendo, las tasas de reciclaje siguen siendo bajas para la mayoría de los tipos de plástico, y la persistencia de materiales plásticos en el ambiente — dividiéndose en microplásticos que entran en cadenas alimentarias y suministros de agua — representa un daño cuya extensión completa continúa siendo caracterizado por investigadores.
Los enfoques biológicos para la degradación de plástico han atraído un interés sustancial como posibles complementos al reciclaje mecánico y procesamiento térmico. El desafío ha sido encontrar sistemas microbianos que degraden plásticos lo suficientemente rápido y produzcan productos útiles en lugar de solo dióxido de carbono. Un sistema que degrada PET mientras produce un compuesto farmacéutico valioso en lugar de simplemente mineralizar el carbono plástico cambia la economía del tratamiento biológico de plástico, potencialmente creando incentivos financieros para el despliegue que enfoques de remediación pura carecen.
La captura de valor de la producción de levodopa podría, en principio, subsidiar el costo de operar sistemas biorreactor que procesan residuos plásticos — un modelo de economía circular en el cual el producto de degradación paga por el proceso de remediación. Si esta lógica económica se sostiene a escala industrial requiere análisis de rendimiento, costos de producción y dinámicas de mercado que la investigación actual aún no aborda, pero el marco conceptual para un sistema de remediación plástica de valor positivo es convincente.
Qué viene después
La investigación permanece en una etapa temprana — prueba de concepto en condiciones de laboratorio utilizando cepas bacterianas optimizadas y condiciones experimentales controladas. El paso de laboratorio a escala piloto a despliegue industrial implica desafíos de ingeniería sustancial alrededor de optimización de rendimiento, estabilidad de cepa, diseño de reactor, extracción de producto y purificación, y cumplimiento regulatorio para la fabricación farmacéutica. Cada uno de estos pasos implica trabajo significativo e inversión más allá de lo que representa la investigación actual.
Los reguladores farmacéuticos también necesitarán evaluar si la levodopa derivada de biotecnología cumple con los estándares de pureza y consistencia requeridos para uso clínico — un proceso que se aplica a cualquier nueva ruta de fabricación para un medicamento aprobado independientemente de cómo sea producido. La vía regulatoria existe y ha sido navegada para otros productos farmacéuticos biológicamente derivados, pero agrega tiempo y costo al proceso de traducción. Los próximos pasos de los investigadores probablemente incluyen demostrando rendimientos mejorados, robustez de cepa y perfiles de pureza que apoyarían el caso para una inversión de escalamiento adicional.
Este artículo se basa en reportajes de Phys.org. Leer el artículo original.
Originally published on phys.org