Ensayos fundamentales validan el enfoque del microbioma
Tres ensayos clínicos importantes publicados simultáneamente han confirmado que el trasplante de microbiota fecal puede mejorar significativamente la eficacia de la inmunoterapia del cáncer en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los resultados representan la evidencia más sólida hasta ahora de que manipular el microbioma intestinal puede mejorar los resultados para los pacientes con cáncer y marcan un punto de inflexión para el desarrollo de terapéuticas basadas en microbioma.
Los ensayos, publicados en Nature Medicine, evaluaron diferentes enfoques para la modulación del microbioma en pacientes que reciben inhibidores de puntos de control inmunológico, la clase de fármacos que ha revolucionado el tratamiento del cáncer en la última década. En cada ensayo, los pacientes que recibieron trasplantes fecales de donantes sanos o de respondedores anteriores a la inmunoterapia mostraron mejores tasas de respuesta en comparación con los grupos de control.
Lo que mostraron los ensayos
Los tres ensayos variaron en diseño pero convergieron en un hallazgo consistente. En el ensayo más grande, los pacientes con melanoma avanzado que recibieron trasplantes de microbiota fecal antes de iniciar la inmunoterapia tuvieron una tasa de respuesta del 42 por ciento en comparación con el 27 por ciento en el grupo de control. El microbioma trasplantado pareció preparar el sistema inmunológico para una respuesta más fuerte a los fármacos inhibidores de puntos de control.
Un segundo ensayo se enfocó en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, una enfermedad donde la inmunoterapia se ha convertido en el tratamiento de primera línea pero donde muchos pacientes aún no responden. Los pacientes que recibieron trasplantes de microbioma mostraron una supervivencia libre de progresión mejorada y mayores tasas de encogimiento tumoral, aunque las diferencias fueron más modestas que en el ensayo de melanoma.
El tercer ensayo adoptó un enfoque diferente, trasplantando muestras de microbioma de pacientes que habían respondido bien previamente a la inmunoterapia en pacientes que habían fallado en responder. Esta estrategia de transferencia de paciente a paciente produjo respuestas en un subconjunto de pacientes que se consideraba refractarios al tratamiento, lo que sugiere que la composición correcta del microbioma puede rescatar la inmunoterapia fallida.
La ciencia detrás
La conexión entre las bacterias intestinales y la función inmunológica se ha estado construyendo durante más de una década. Los investigadores notaron por primera vez que los pacientes con cáncer con ciertos perfiles de bacterias intestinales respondían mejor a la inmunoterapia que aquellos con perfiles diferentes. Los estudios en ratones demostraron entonces que transferir bacterias intestinales de pacientes respondedores a ratones podría mejorar las respuestas de los animales al tratamiento del cáncer.
El mecanismo parece involucrar varios caminos. Ciertas especies bacterianas producen metabolitos que activan células inmunológicas, particularmente células T que son centrales en el mecanismo de acción de la inmunoterapia. Otros modulan el ambiente inflamatorio de maneras que hacen que los tumores sean más visibles para el sistema inmunológico. Y algunas bacterias parecen interactuar directamente con células inmunológicas en el tejido linfoide asociado al intestino, que sirve como campo de entrenamiento para respuestas inmunológicas en todo el cuerpo.
Lo que hace significativos los nuevos ensayos es el movimiento de estudios observacionales y animales a ensayos controlados aleatorios rigurosos en humanos. La consistencia de los resultados en tres ensayos independientes con poblaciones de pacientes diferentes y tipos de cáncer proporciona el tipo de evidencia que el campo ha estado buscando.
Implicaciones para el tratamiento
Si estos resultados se confirman en ensayos de fase tres más grandes, el trasplante de microbiota fecal podría convertirse en un complemento estándar de la inmunoterapia para pacientes con cáncer. El enfoque es relativamente simple y económico en comparación con la mayoría de los tratamientos del cáncer. Los trasplantes fecales son ya una terapia establecida para infecciones recurrentes por Clostridioides difficile, por lo que el procedimiento básico y el perfil de seguridad son bien conocidos.
Sin embargo, trasladar la terapia del microbioma de C. difficile al cáncer implica complejidad adicional. Los criterios de selección óptima de donantes, el tiempo relativo a la inmunoterapia y los protocolos de mantenimiento necesitan ser refinados. También está la cuestión de si consorcios microbianos definidos, mezclas fabricadas de cepas bacterianas específicas, podrían reemplazar trasplantes fecales completos, que conllevan variabilidad inherente y desafíos de aceptación del paciente.
Varias empresas ya están desarrollando terapéuticas de microbioma de próxima generación que utilizan mezclas bacterianas definidas o metabolitos bacterianos en lugar de trasplantes fecales completos. Estos enfoques ofrecen mejor estandarización y control de calidad pero pueden no capturar la complejidad completa de un ecosistema microbioma saludable.
Impacto más amplio en la medicina del microbioma
Los resultados de la inmunoterapia del cáncer se suman a un cuerpo creciente de evidencia de que el microbioma intestinal juega un papel mucho mayor en la salud y la enfermedad de lo que se apreciaba hace una década. Las terapéuticas basadas en microbioma se están investigando para condiciones que van desde enfermedades inflamatorias del intestino hasta trastornos metabólicos hasta condiciones neurológicas.
El éxito en el cáncer podría acelerar la inversión e investigación en todas estas áreas al demostrar que la modulación del microbioma puede producir resultados clínicamente significativos en ensayos rigurosos. También valida el concepto más amplio de que tratar el microbioma como un objetivo terapéutico, en lugar de simplemente como un marcador diagnóstico, es un enfoque viable para la medicina.
Para los pacientes con cáncer específicamente, los resultados ofrecen la esperanza de que una intervención relativamente simple podría marcar la diferencia entre responder y no responder a la inmunoterapia, potencialmente extendiendo la vida y mejorando los resultados para los millones de pacientes que reciben estos fármacos cada año.
Este artículo se basa en reportajes de Nature Medicine. Lee el artículo original.
