El GLP-1 oral diario orforglipron se vincula con una pérdida de peso similar en todas las etapas de la menopausia

Un medicamento GLP-1 oral en investigación de una vez al día parece lograr una pérdida de peso comparable en mujeres, ya sean premenopáusicas, perimenopáusicas o posmenopáusicas, según nuevos análisis programados para su presentación en la reunión anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) en Milán, Italia, que se celebrará del 28 de septiembre al 2 de octubre.

Los análisis se centran en orforglipron, un agonista oral del receptor GLP-1 de molécula pequeña y no peptídico que se está desarrollando para la pérdida de peso y la diabetes tipo 2. El trabajo fue dirigido por el Dr. Hunter Thomas Hoffman, de Eli Lilly and Company en Indianápolis —el fabricante del fármaco—, junto con sus colegas. Debido a que los resultados llegan como análisis de congreso y no como un artículo totalmente revisado por pares, lo mejor es leerlos como una señal temprana pero detallada sobre cómo se comporta el tratamiento en mujeres en diferentes etapas de la vida reproductiva.

Una mirada estratificada por menopausia a dos grandes ensayos

Los nuevos datos provienen de ATTAIN-1 y ATTAIN-2, dos estudios que ya habían vinculado orforglipron con reducciones significativas del peso corporal. ATTAIN-1 examinó a personas con sobrepeso u obesidad que no tenían diabetes. ATTAIN-2 examinó a personas que vivían con exceso de peso y diabetes tipo 2. El nuevo análisis plantea una pregunta más acotada: ¿cambia la magnitud de la pérdida de peso según la etapa de la transición menopáusica en la que se encuentre una mujer?

Quiénes fueron incluidos

Las participantes femeninas calificaron para el análisis si tenían obesidad, definida como un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m², o sobrepeso, definido como un IMC de al menos 27 kg/m² acompañado de al menos una afección médica relacionada con el peso. Luego los investigadores las clasificaron en tres grupos: premenopáusicas, perimenopáusicas y posmenopáusicas. Dentro de cada categoría menopáusica, el número de mujeres asignadas a orforglipron o placebo osciló entre 142 y 225.

Qué siguieron los investigadores

Los investigadores siguieron los cambios en el peso corporal, la circunferencia de la cintura y la relación cintura-altura durante 72 semanas. También calcularon cuántas participantes cruzaron umbrales de pérdida de peso ampliamente utilizados —al menos 5%, 10%, 15% o 20% del peso corporal inicial— y compararon esas proporciones con el placebo.

Resultados consistentes en las tres etapas

En ambos ensayos, las mujeres que tomaron orforglipron registraron reducciones significativas y en gran medida similares del peso corporal, de hasta el 14%, sin una divergencia importante entre los subgrupos premenopáusico, perimenopáusico y posmenopáusico. El patrón se repitió en ATTAIN-1 y nuevamente en ATTAIN-2, lo que sugiere que el efecto del fármaco en la balanza no parece depender en gran medida del estado de estrógeno circulante.

• El peso corporal disminuyó hasta un 14% en las mujeres tratadas con orforglipron, y las reducciones fueron similares independientemente de la etapa menopáusica en ambos estudios.
• La circunferencia de la cintura se redujo hasta 12,5 cm, o aproximadamente 4,9 pulgadas, en los subgrupos de orforglipron en ambos ensayos.
• Hasta el 83% de las mujeres con orforglipron perdieron al menos el 5% de su peso corporal, en comparación con el 30% de las que recibieron placebo.
• Una mayor proporción de participantes con orforglipron pasó a categorías más bajas de relación cintura-altura que las que recibieron placebo, un cambio que apunta a mejoras en la adiposidad central y no solo en el peso de la balanza.

Por qué la menopausia es un punto de inflexión metabólico

La obesidad es una enfermedad crónica y progresiva, y la menopausia puede acelerarla. Se sabe que la deficiencia de estrógeno durante la transición menopáusica exacerba el aumento de peso y altera dónde almacena grasa el cuerpo, lo que ayuda a explicar por qué los clínicos a menudo observan las medidas de la cintura tan de cerca como el peso corporal en mujeres de mediana edad. El exceso de grasa abdominal conlleva sus propios riesgos para la salud cardiometabólica, por lo que una terapia que reduce la cintura mientras disminuye el peso corporal total podría importar mucho más allá de los resultados estéticos.

Ese contexto hace que la consistencia de los hallazgos sea notable. Si la eficacia de un tratamiento se desvaneciera marcadamente después de la menopausia, las estrategias de dosificación y las expectativas para las mujeres mayores tendrían que cambiar. En cambio, los datos de los subgrupos sugieren que la respuesta se mantuvo estable desde los años premenopáusicos hasta los posmenopáusicos.

En qué se diferencia orforglipron de las opciones inyectables de GLP-1

La mayoría de los agonistas del receptor GLP-1 en el mercado son de base peptídica y se administran por inyección. Orforglipron es un agonista del receptor GLP-1 de molécula pequeña y no peptídico que se toma por vía oral una vez al día, lo que lo sitúa en una categoría diferente de diseño de fármacos. La administración oral ha sido durante mucho tiempo un objetivo en esta clase de fármacos porque elimina la necesidad de inyecciones y podría simplificar cómo los pacientes inician y mantienen el tratamiento.

El programa ATTAIN abarca dos poblaciones distintas, lo que importa clínicamente. ATTAIN-1 cubre a personas con exceso de peso sin diabetes, mientras que ATTAIN-2 cubre a aquellas que manejan tanto el exceso de peso como la diabetes tipo 2 —un grupo que a menudo responde de manera menos dramática a las intervenciones para bajar de peso. El hecho de que surgieran patrones menopáusicos similares en ambos ensayos fortalece la señal, aunque no elimina las limitaciones del análisis de subgrupos.

Qué muestran y qué no muestran los hallazgos

Varias advertencias merecen atención a medida que estos análisis llegan al congreso.

• Los resultados se presentan en una reunión científica y aún no han pasado por una revisión por pares completa como publicación independiente.
• El estudio fue realizado por investigadores empleados por Eli Lilly, la empresa que fabrica orforglipron, lo cual es una divulgación relevante al interpretar análisis dirigidos por el patrocinador.
• Dividir a las participantes por etapa menopáusica crea subgrupos más pequeños, y las muestras más pequeñas pueden producir estimaciones menos estables que los ensayos principales.
• Los resultados reportados abarcan 72 semanas. Estos análisis no abordan datos a más largo plazo sobre mantenimiento del peso, eventos cardiovasculares y seguridad.
• Umbrales de pérdida de peso como 5% o 10% son referencias útiles, pero no capturan cómo se sintieron, funcionaron o manejaron otras afecciones de salud las participantes.

Lo esencial

Para las mujeres que atraviesan la menopausia mientras también manejan la obesidad, el titular de estos análisis de ATTAIN es de consistencia: hasta un 14% de reducción del peso corporal y disminuciones de la circunferencia de la cintura de hasta 12,5 cm, con resultados que se vieron similares antes, durante y después de la transición menopáusica. Combinado con la striking brecha en la proporción de participantes que perdieron al menos el 5% de su peso corporal —hasta el 83% con orforglipron frente al 30% con placebo—, los datos refuerzan el argumento de que una opción de GLP-1 oral diario podría servir a un amplio rango de edades en lugar de a una porción estrecha de pacientes. Se necesitarán publicaciones completas revisadas por pares y un seguimiento más prolongado antes de que esas expectativas se consoliden en guías clínicas.

Este artículo se basa en reportajes de Medical Xpress. Lea el artículo original.