Investigadores del Jonsson Comprehensive Cancer Center de UCLA Health han identificado una vía molecular que parece contribuir al agotamiento de las células T, un obstáculo importante para lograr una inmunoterapia contra el cáncer duradera. En un estudio publicado en Cancer Immunology Research, el equipo informó de que bloquear el complejo ligasa E3 RING de Cullin-5, conocido como CRL5, ayudó a que las células inmunitarias modificadas mantuvieran su actividad durante más tiempo y produjeran respuestas antitumorales más fuertes en modelos preclínicos.
El hallazgo es relevante porque muchos tratamientos contra el cáncer dependen de que las células T conserven durante largos periodos su capacidad para reconocer y destruir las células tumorales. Cuando estas células se agotan, disminuye su actividad contra el cáncer. Los tumores pueden entonces reanudar su crecimiento o evadir el control inmunitario.
Por qué importa el agotamiento de las células T
Las células T son fundamentales para varias formas de inmunoterapia contra el cáncer, incluida la terapia con células CAR T, la terapia con linfocitos infiltrantes de tumores y los enfoques basados en receptores de células T modificados. Estos tratamientos pueden producir respuestas potentes, pero mantener esa actividad resulta especialmente difícil en los tumores sólidos.
En estos contextos, las células T pueden estar expuestas de forma persistente a señales derivadas del tumor. Con el tiempo, esa estimulación sostenida puede reducir su capacidad para funcionar eficazmente. Los investigadores de UCLA describen el agotamiento de las células T como una de las principales razones por las que las inmunoterapias pueden perder eficacia o no generar respuestas duraderas.
“La inmunoterapia depende de que las células T permanezcan activas el tiempo suficiente para reconocer y destruir continuamente las células cancerosas”, afirmó Justin Saco, estudiante de posgrado del laboratorio del investigador de UCLA Antoni Ribas y primer autor del estudio, en el informe de la universidad sobre la investigación. La implicación práctica es clara: prolongar la función de las células T podría aumentar las probabilidades de controlar el tumor de forma duradera.
Una búsqueda genómica completa bajo exposiciones tumorales repetidas
El equipo utilizó un cribado CRISPR de todo el genoma en células T humanas CD8 positivas modificadas para reconocer un antígeno del melanoma. El cribado CRISPR permite a los investigadores desactivar sistemáticamente grandes cantidades de genes y observar cómo esos cambios afectan al comportamiento celular.
En lugar de examinar las células únicamente después de una interacción con un tumor, los investigadores expusieron repetidamente las células T modificadas a células tumorales en experimentos de laboratorio. El diseño pretendía modelar la estimulación prolongada que puede contribuir al agotamiento en el cáncer.
Mediante este cribado, los investigadores identificaron la vía CRL5 como un regulador clave. CRL5 es un complejo ligasa E3 de ubiquitina, parte de la maquinaria celular que interviene en marcar proteínas para su regulación o degradación. El trabajo vincula esta vía con la pérdida del rendimiento sostenido de las células T ante desafíos tumorales repetidos.
Qué cambió al bloquear CRL5
Cuando se bloqueó la vía, las células T modificadas permanecieron activas durante más tiempo, generaron respuestas antitumorales más fuertes y resistieron el agotamiento en los modelos preclínicos del estudio. Estos resultados señalan a CRL5 como una posible diana para mejorar la persistencia de las inmunoterapias celulares.
La investigación no establece un nuevo tratamiento para pacientes ni demuestra que la inhibición de CRL5 sea segura o eficaz en la práctica clínica. Más bien, aporta una pista biológica: una vía que podría ayudar a explicar por qué células capaces de combatir el cáncer pierden impulso en entornos tumorales hostiles.
La distinción es importante. Las inmunoterapias pueden enfrentarse a varias barreras en los tumores sólidos, desde el entorno físico y bioquímico que rodea al cáncer hasta las señales repetidas que alteran el comportamiento de las células inmunitarias. Una vía que ayude a preservar la función de las células T podría combinarse potencialmente con otras estrategias destinadas a mejorar el desplazamiento celular, el reconocimiento tumoral o la supervivencia.
Posible relevancia para las terapias con células modificadas
El equipo de UCLA afirma que el descubrimiento podría orientar los esfuerzos para desarrollar inmunoterapias de mayor duración contra tumores sólidos, incluidas las terapias con células CAR T y otras terapias celulares adoptivas. Por lo general, los enfoques adoptivos consisten en preparar o modificar células inmunitarias para que reconozcan mejor el cáncer y después utilizarlas como tratamiento.
La terapia con células CAR T ha demostrado un gran impacto clínico en algunos cánceres de la sangre, pero trasladar una durabilidad comparable a los tumores sólidos sigue siendo difícil. El nuevo estudio se centra en una razón: las células inmunitarias pueden agotarse funcionalmente tras una exposición continua a su diana.
Si investigaciones posteriores validan el mecanismo y encuentran una forma práctica de actuar sobre él, CRL5 podría formar parte de un esfuerzo más amplio para diseñar células T más resistentes desde el principio. Por ahora, el trabajo añade un candidato molecular definido a un problema complejo y ofrece una base para estudios posteriores en otros modelos y, con el tiempo, para la investigación clínica.
Un avance de investigación, no una conclusión clínica
La afirmación más sólida del estudio es de carácter mecanístico y preclínico. Identifica CRL5 como una vía asociada al agotamiento de las células T e informa de una mejora del rendimiento cuando dicha vía se bloqueó en los modelos de los investigadores. La posibilidad de traducir la misma intervención en una terapia aprobada dependerá de nuevos trabajos sobre seguridad, administración, eficacia y resultados en pacientes.
Aun así, el resultado aborda un desafío central de la inmunoterapia contra el cáncer: conseguir que las células inmunitarias sigan funcionando el tiempo suficiente para controlar un tumor. Mediante un cribado CRISPR de todo el genoma bajo exposiciones tumorales repetidas, los investigadores de UCLA han señalado una posible vía hacia células T modificadas más persistentes.
Este artículo se basa en la información publicada por Medical Xpress. Leer el artículo original.
Originally published on medicalxpress.com
