El ADN viral antiguo ayuda a los embriones a crecer, y el cáncer secuestra el mismo interruptor

Un fósil viral que nuestras células pusieron a trabajar

Los retrovirus endógenos humanos, o HERV, son el residuo molecular de infecciones ocurridas hace mucho tiempo, cuando los virus insertaron su material genético en el genoma humano. Estas secuencias ya no pueden infectar a nadie. George Kassiotis, quien dirige el Laboratorio de Inmunología Retroviral del Francis Crick Institute, explica que tales tramos de ADN tienden a persistir a lo largo del tiempo evolutivo solo cuando nuestras células han encontrado algún otro uso para ellos. Su equipo sospechaba que eso era precisamente lo que había ocurrido con una familia particular de estas secuencias, conocida como HERVH, que actúa como un interruptor para el gen que produce una proteína de unión al calcio llamada calbindina.

Esa sospecha valía la pena comprobarla, porque el mismo interruptor ya había sido detectado en las células que forman el embrión temprano. Su presencia allí sugería que podría ser importante durante una ventana crítica del desarrollo humano, no solo como una curiosidad de la biología tumoral, sino como parte de la maquinaria normal de los primeros días de la vida.

Por qué un truco de supervivencia del cáncer desconcertaba al laboratorio

Hace tres años, Kassiotis y sus colegas hicieron un hallazgo inesperado: una forma específica de producir calbindina ayudaba a las células cancerosas a sobrevivir al impedir que envejecieran. El resultado planteó una pregunta incómoda. ¿Por qué existiría en primer lugar un mecanismo que impulsa el crecimiento tumoral?

La biología del calcio ofrece una pista. En cantidades elevadas, el calcio se vuelve tóxico para las células, por lo que los niveles deben mantenerse dentro de límites estrechos. La calbindina elimina el calcio de la célula, y normalmente se encuentra en el cerebro y el riñón, dos tejidos donde las concentraciones de calcio necesitan un control estricto. Sin embargo, el equipo descubrió que una cierta forma de calbindina estaba presente en las células de cáncer de pulmón, y que había sido activada por un remanente de ADN viral incrustado en nuestro genoma.

Ese hallazgo enmarcó el enigma que los investigadores han seguido ahora hasta el desarrollo embrionario. Si la calbindina impulsada por HERVH es lo bastante útil como para conservarse, quizá su propósito original resida en el embrión y no en un tumor.

Probar el interruptor en células madre embrionarias humanas

Para investigarlo, Judith Pape, entonces investigadora postdoctoral en el equipo de Kassiotis, unió fuerzas con el grupo de Kathy Niakan. El laboratorio de Niakan fue pionero en la edición genética en embriones humanos, trabajo que comenzó en el Crick y continúa en la University of Cambridge. Esa experiencia dio a la colaboración las herramientas para plantear una pregunta directa: ¿qué ocurre cuando se elimina la calbindina, o la secuencia HERVH que la impulsa, específicamente en células madre embrionarias humanas?

Los resultados se publican en la revista Science Advances. En conjunto, los experimentos conectan un remanente viral con las tareas celulares de mantenimiento que mantienen encarrilado el desarrollo humano temprano. El trabajo se llevó a cabo en el Francis Crick Institute e involucró a investigadores cuyas especialidades abarcan la inmunología retroviral y la genética de embriones humanos, una combinación que hizo posible moverse entre modelos de cáncer y sistemas de células madre.

Amnoides y blastocistos como modelos vivos

Una parte central de la evidencia proviene de modelos de células madre que imitan el desarrollo del saco amniótico, conocidos como amnoides postgastrulación. Cuando el gen clave amortiguador de calcio y su interruptor viral acompañante están intactos, estas estructuras se forman como se espera. Cuando faltan el gen y su interruptor, los amnoides no se forman correctamente. El contraste ofrece una demostración visual de que el circuito HERVH-calbindina no es incidental para estas estructuras tempranas.

Los investigadores también examinaron blastocistos humanos que se desarrollaban a partir de embriones con y sin HERVH-calbindina. Comparar embriones que conservan el interruptor con aquellos que carecen de él ofrece una ventana a cómo el circuito influye en las etapas más tempranas del desarrollo, cuando las células se dividen rápidamente y se están tomando decisiones de destino.

Dos caras del mismo circuito

En conjunto, los hallazgos describen un interruptor genético con una doble vida. En el embrión, parece apoyar el crecimiento y la organización de las células que formarán el saco amniótico y otras estructuras tempranas. En el cáncer de pulmón, ese mismo circuito se reutiliza para mantener vivas las células malignas al bloquear el proceso de envejecimiento que, de otro modo, pondría fin a su trayectoria.

Esa dualidad es un patrón familiar en la biología del cáncer: los tumores a menudo reactivan programas que pertenecen a tejidos en desarrollo, tomando prestadas las señales de crecimiento y supervivencia de la vida embrionaria. Lo que hace distintivo este caso es la fuente del interruptor. No es un gen que nuestros ancestros evolucionaron desde cero, sino un fragmento de ADN viral que fue absorbido en el genoma humano y luego reutilizado.

• HERVH es un retrovirus endógeno humano, un remanente viral no infeccioso retenido en el genoma.
• La secuencia HERVH impulsa la producción de calbindina, una proteína que elimina el calcio de las células.
• La calbindina se encuentra normalmente en el cerebro y el riñón, donde el calcio debe controlarse estrictamente.
• Una forma específica de calbindina ya se había vinculado con la supervivencia de las células de cáncer de pulmón y la resistencia al envejecimiento.
• Eliminar la calbindina, o el interruptor HERVH que la controla, altera los modelos de células madre embrionarias humanas.
• Los amnoides, que imitan el desarrollo del saco amniótico, no se forman como se espera sin el gen y su interruptor.

Qué podría significar este trabajo

El estudio se suma a una imagen creciente de los retrovirus endógenos como partes funcionales del genoma humano en lugar de basura inerte. A lo largo del tiempo evolutivo, las secuencias que sobreviven parecen ser las que se ganaron su lugar, y HERVH ahora parece un ejemplo claro de un relicto viral reclutado para la biología normal.

El ángulo del cáncer es igualmente importante. Si los tumores dependen de un interruptor que los embriones también usan, entonces comprender cómo se acciona ese interruptor —y cómo la amortiguación del calcio protege a las células del estrés y el envejecimiento— podría eventualmente informar estrategias para interrumpirlo en la enfermedad. Cualquier aplicación de este tipo sigue estando muy lejos, y la investigación hasta ahora se centra en mecanismos fundamentales más que en tratamientos.

El trabajo también destaca lo frágil que puede ser el desarrollo temprano. Un único elemento de control, heredado de una infección antigua, parece influir en si las estructuras modelo se ensamblan correctamente. Es probable que esa conexión entre la historia viral y la biología de la fertilidad humana se explore más a fondo, particularmente a medida que modelos de células madre como los amnoides se refinan y permiten a los investigadores estudiar etapas del desarrollo que de otro modo son difíciles de observar.

Por ahora, el mensaje es contundente: un fragmento de ADN viral antiguo, inofensivo y con sus días infecciosos hace mucho superados, ha sido cooptado para ayudar a construir el embrión humano, y el cáncer ha aprendido a explotar ese mismo circuito.

Este artículo se basa en la cobertura de Medical Xpress. Lea el artículo original.