Warum eine starke Krebstherapie dennoch an Grenzen stoßen kann
Die CAR-T-Zelltherapie gehört weiterhin zu den ehrgeizigsten Ideen in der Krebsbehandlung: Man entnimmt dem Patienten eigene Immunzellen, rüstet sie so um, dass sie Krebs erkennen, vermehrt sie außerhalb des Körpers und gibt sie als lebendes Medikament zurück. Bei einigen Patienten hat dieser Ansatz zu dauerhaften Remissionen geführt. Bei anderen hat er überhaupt nicht gegriffen.
Neue Forschung der Rutgers University, veröffentlicht in Cell Reports, liefert zumindest für einen Teil dieser Inkonsistenz eine klarere Erklärung. Die Studie identifiziert den Ausgangszustand der CD8+ T-Zellen des Patienten als wichtigen Faktor dafür, ob ein CAR-T-Produkt erfolgreich hergestellt werden kann und ob es nach der Infusion wahrscheinlich wirkt.
Das Kernproblem ist zelluläre Seneszenz. Dabei handelt es sich um Immunzellen, die in einen fehlerhaften, alterungsähnlichen Zustand übergegangen sind, in dem sie sich nicht mehr effektiv teilen, schlechter wandern und einen Teil ihrer Fähigkeit verlieren, kranke Zellen zu töten. Für eine Therapie, die darauf angewiesen ist, T-Zellen des Patienten zu entnehmen und im Labor zu vervielfältigen, ist das eine erhebliche biologische und produktionstechnische Einschränkung.
Was die Forschenden herausfanden
Das Rutgers-Team konzentrierte sich auf zytotoxische CD8+ T-Zellen, die wichtigste Krebs bekämpfende Population des Immunsystems. Laut der Studie ist Seneszenz in diesen Zellen weit verbreitet und nimmt mit dem Alter deutlich zu. Bei jungen Erwachsenen können etwa 20 % bis 30 % der zirkulierenden CD8+ T-Zellen seneszent sein. Bei Menschen ab 55 Jahren kann dieser Anteil auf 55 % bis 80 % steigen.
Das ist relevant, weil die CAR-T-Herstellung von einer starken Expansion abhängt. Als die Forschenden CD8+ T-Zellen von Spendern mit hoher Seneszenzlast unter Standardbedingungen der CAR-T-Produktion kultivierten, expandierten diese Zellen deutlich weniger als Zellen von Spendern mit niedrigerem Seneszenzniveau.
Anschließend nutzte das Team Gen-Signaturen, die mit seneszenten T-Zellen verbunden sind, um veröffentlichte klinische Daten von Lymphompatienten zu analysieren, die bereits eine CAR-T-Behandlung erhalten hatten. Patienten, deren Ausgangszellen und fertige Zellprodukte stärkere Seneszenz-Signaturen aufwiesen, scheiterten deutlich häufiger an der Therapie.
Dieser Befund verbindet eine Beobachtung aus der Herstellung mit einem klinischen Ergebnis. Er legt nahe, dass das Problem nicht nur darin besteht, dass manche Zellprodukte schwerer in großem Maßstab herzustellen sind, sondern dass der biologische Zustand der Zellen auch in die finale Behandlung übernommen werden und ihre Leistung im Patienten beeinflussen kann.
