Ein neuer Verabreichungsmechanismus für mRNA-Medizin
BreezeBio, ein Startup, das sich auf die Arzneimittelverabreichung mittels Polymer-Nanopartikeln spezialisiert, hat 60 Millionen Dollar an Risikokapital aufgebracht, um eine mRNA-Therapie für Diabetes zu entwickeln. Der Ansatz des Unternehmens kombiniert die mRNA-Plattform – spektakulär validiert durch COVID-19-Impfstoffe – mit einem proprietären Nanopartikel-Delivery-System, das die Bauchspeicheldrüse mit einer Präzision ansteuert, die Lipid-Nanopartikel, der gegenwärtige Industriestandard, nicht erreichen können.
Die Finanzierung wird die präklinische Entwicklung und frühe klinische Studien des Hauptprogramms des Unternehmens unterstützen, das mRNA einsetzen soll, um Pankreaszellen anzuweisen, funktionsfähiges Insulin zu produzieren oder die Insulinempfindlichkeit wiederherzustellen. Bei Erfolg könnte die Therapie eine Paradigmenverschiebung in der Diabetesbehandlung darstellen – vom täglichen Symptommanagement zu einem potenziellen regenerativen Ansatz, der die zugrunde liegende Biologie der Krankheit adressiert.
Diabetes betrifft schätzungsweise 537 Millionen Erwachsene weltweit, eine Zahl, die bis 2045 auf 783 Millionen ansteigen soll. Die Krankheit belastet Gesundheitssysteme enorm und kostet jährlich Hunderte von Milliarden Dollar für Behandlung, Komplikationen und verlorene Produktivität. Aktuelle Behandlungen – hauptsächlich Insulinspritzen für Typ-1-Diabetes und eine Kombination aus oralen Medikamenten und Insulin für Typ-2 – kontrollieren den Blutzuckerspiegel, heilen aber nicht und ändern den Verlauf der Krankheit nicht grundlegend.
Warum Polymer-Nanopartikel
Die zentrale Herausforderung für jede mRNA-Therapie ist die Verabreichung. mRNA-Moleküle sind fragil, werden schnell von Enzymen im Körper abgebaut und sind zu groß und zu negativ geladen, um Zellmembranen eigenständig zu durchqueren. Sie müssen in Schutzträgern verpackt werden, die sie zu den richtigen Zellen transportieren und sie intakt im Zellzytoplasma freisetzen können, wo sich die Molekülmaschinen befinden, die für die Übersetzung der mRNA in Protein erforderlich sind.
Die in COVID-19-Impfstoffen verwendeten Lipid-Nanopartikel (LNPs) lösten dieses Problem für Impfstoffe, die auf Muskelzellen und Immunzellen abzielen, die relativ leicht zu erreichen sind, brillant. Aber LNPs haben eine starke natürliche Tendenz, sich nach intravenöser Injektion in der Leber anzusammeln, was ihre Wirksamkeit bei der Verabreichung von mRNA an andere Organe wie die Bauchspeicheldrüse, Lungen oder das Gehirn verringert.
Die Polymer-Nanopartikel von BreezeBio sind so konzipiert, dass sie diese Einschränkung überwinden. Durch Anpassung der chemischen Zusammensetzung, Größe und Oberflächeneigenschaften der Polymer-Carrier kann das Unternehmen ihre Bioverteilung – wo sie im Körper landen – abstimmen, um gezielt bestimmte Organe anzusteuern. Für das Diabetes-Programm sind die Partikel so konzipiert, dass sie die Pankreasinseln erreichen, die Cluster von Zellen, die Insulin und andere metabolische Hormone produzieren.
Die Wissenschaft des Pankreas-Targetings
Das Ansteuern der Bauchspeicheldrüse war eine der schwierigsten Herausforderungen in der Arzneimittelverabreichung. Das Organ befindet sich tief im Bauch, hinter dem Magen, und erhält nur einen kleinen Anteil des Herzzeitvolumens – was bedeutet, dass systemisch verabreichte Arzneimittel verdünnt werden, bevor sie ankommen. Die Pankreasinseln, die nur etwa 1-2 Prozent der Organmasse ausmachen, sind noch schwieriger selektiv zu erreichen.
Der Ansatz von BreezeBio beinhaltet die Konstruktion von Nanopartikeln mit Oberflächenliganden – molekularen Haken – die an Rezeptoren binden, die spezifisch auf Inselzellen exprimiert werden. Diese aktive Targeting-Strategie, kombiniert mit der für die Durchquerung der pankreatischen Gefäße optimierten Größe der Partikel, soll die mRNA-Nutzlast dort konzentrieren, wo sie benötigt wird, während die Verabreichung an die Leber und andere Organe minimiert wird.
Das Unternehmen hat präklinische Daten veröffentlicht, die zeigen, dass seine Polymer-Nanopartikel mRNA an pankreatische Inselzellen in Tiermodellen mit mehrfach höherer Effizienz als konventionelle LNPs liefern können. Das übersetzte Protein wurde in Inselzellen in Konzentrationen nachgewiesen, die ausreichend waren, um einen messbaren physiologischen Effekt zu erzeugen – ein kritischer Proof-of-Concept, dass das Delivery-System in einem lebenden Organismus funktioniert.
mRNA jenseits von Impfstoffen
Die Arbeit von BreezeBio ist Teil einer breiteren Anstrengung, die mRNA-Plattform über Infektionskrankheit-Impfstoffe hinaus auf therapeutische Anwendungen zu erweitern. Seit der Erfolg der Pfizer-BioNTech- und Moderna COVID-19-Impfstoffe demonstriert hat, dass mRNA sicher an Milliarden von Menschen verabreicht werden kann, rasen Forscher darum, die Technologie auf Krebsimmunotherapie, seltene genetische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und jetzt Stoffwechselstörungen wie Diabetes anzuwenden.
Der Reiz von mRNA als therapeutisches Modell besteht darin, dass sie inhärent programmierbar ist. Sobald ein Delivery-System entwickelt ist, kann die mRNA-Nutzlast ausgetauscht werden, um praktisch jedes Protein zu kodieren, was die gleiche Plattform auf viele verschiedene Krankheiten anwendbar macht. Diese Modularität beschleunigt Entwicklungszeitlinien und reduziert Kosten im Vergleich zu traditionellen Biologika, die als fertige Proteine hergestellt werden müssen.
Für Diabetes speziell werden mehrere mRNA-basierte Ansätze erforscht. Einige zielen darauf ab, mRNA, die Insulin kodiert, direkt zu verabreichen und eine langwirkende Alternative zu Injektionen bereitzustellen. Andere, wie die von BreezeBio, zielen auf vorgelagerte Biologie ab – umprogrammieren von Zellen, um die normale Insulinproduktion oder -empfindlichkeit wiederherzustellen. Wieder andere nutzen mRNA, um Immunmodul-Proteine auszudrücken, die die autoimmune Zerstörung von Betazellen bei Typ-1-Diabetes verhindern könnten.
Der Weg zur Klinik
Trotz des wissenschaftlichen Versprechens stehen sich mRNA-Therapeutika für chronische Erkrankungen Herausforderungen gegenüber, denen Impfstoffe nicht haben. Ein Impfstoff erfordert nur eine oder zwei Dosen, um das Immunsystem zu sensibilisieren, während eine Therapie für Diabetes wahrscheinlich eine wiederholte Verabreichung über die gesamte Lebensdauer eines Patienten erfordert. Dies wirft Fragen zur Langzeitsicherheit, Immunogenität – die Neigung des Körpers, eine Immunreaktion gegen den Delivery-Mechanismus selbst zu entwickeln – und der Praktikabilität des Dosierungsschemas auf.
BreezeBio hat angegeben, dass seine Polymer-Nanopartikel so konzipiert sind, dass sie die Immunogenität durch sorgfältige Auswahl biokompatible und biologisch abbaubarer Polymere minimieren. Das Unternehmen erforscht auch Depot-Formulierungen, die die Dosierungshäufigkeit reduzieren könnten, möglicherweise auf monatliche oder sogar vierteljährliche Injektionen – eine signifikante Verbesserung gegenüber den täglichen oder wöchentlichen Insulinbehandlungen, denen sich viele Patienten derzeit unterziehen.
Die 60 Millionen Dollar Finanzierung geben BreezeBio eine Grundlage, um sein Hauptprogramm durch die verbleibenden präklinischen Studien voranzutreiben, die erforderlich sind, um einen Antrag für eine neue experimentelle Arzneimittel einzureichen und erste klinische Studien am Menschen zu beginnen. Wenn die Daten bestätigt werden, könnte das Unternehmen seine mRNA-Diabetes-Therapie innerhalb der nächsten zwei bis drei Jahre an Patienten testen.
Für die Diabetes-Gemeinschaft – Patienten, Kliniker und Zahler gleichermaßen – ist die Aussicht auf eine Behandlung, die über die Blutzuckerkontrolle hinausgeht, um die Grundursachen der Krankheit zu adressieren, gleichzeitig verlockend und längst überfällig. Die Polymer-Nanopartikel-Plattform von BreezeBio stellt einen von mehreren vielversprechenden Wegen zu diesem Ziel dar, und die Investition deutet darauf hin, dass der wissenschaftliche und wirtschaftliche Fall überzeugend genug ist, um darauf zu setzen.
Dieser Artikel basiert auf Berichten von endpoints.news. Lesen Sie den Originalartikel.
