হার্ট ফেইলিউর গবেষণার অন্যতম যান্ত্রিকভাবে আকর্ষণীয় ড্রাগ টার্গেট নিয়ে একটি বড় র্যান্ডমাইজড ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল স্পষ্ট, যদিও হতাশাজনক, রায়ে পৌঁছেছে। Nature Medicine-এ প্রকাশিত একটি ফেজ ২বি গবেষণায়, মাইলোপেরক্সিডেজ (MPO) ইনহিবিটর মিটিপারস্ট্যাট হার্ট ফেইলিউর এবং ৪০%-এর বেশি ইজেকশন ফ্র্যাকশনযুক্ত রোগীদের ক্ষেত্রে নিরাপদ ও ভালোভাবে সহনীয় প্রমাণিত হয়েছে, তবে এটি লক্ষণ বা ব্যায়াম কার্যকারিতা উন্নত করেনি।
মাল্টিসেন্টার, র্যান্ডমাইজড, ডাবল-ব্লাইন্ড, প্লাসিবো-নিয়ন্ত্রিত, তিন-শাখার এই ট্রায়ালে ৭১১ জন রোগী অন্তর্ভুক্ত ছিলেন, যাদের ৪৫% নারী, যাদের দীর্ঘস্থায়ী হার্ট ফেইলিউর এবং ৪০%-এর বেশি ইজেকশন ফ্র্যাকশন ছিল — এটি প্রিজার্ভড এবং মৃদুভাবে হ্রাসকৃত ইজেকশন ফ্র্যাকশন জুড়ে বিস্তৃত একটি জনসংখ্যা। অংশগ্রহণকারীদের ১:১:১ অনুপাতে মিটিপারস্ট্যাট ২.৫ মিগ্রা, মিটিপারস্ট্যাট ৫ মিগ্রা বা প্লাসিবোতে র্যান্ডমাইজ করা হয়েছিল এবং চিকিৎসা ৪৮ সপ্তাহ ধরে চলেছিল। উভয় কো-প্রাইমারি এন্ডপয়েন্টই শূন্য ফলাফল দিয়েছে, এবং প্রতিটি সেকেন্ডারি এন্ডপয়েন্টও নিরপেক্ষ ছিল।
যৌক্তিকতা: একটি অক্সিডেটিভ চালককে ব্লক করা
ট্রায়ালটি একটি নির্দিষ্ট যান্ত্রিক অনুমানের উপর নির্মিত হয়েছিল। MPO-উদ্ভূত অক্সিডেন্ট নাইট্রিক অক্সাইডের জৈব উপলব্ধতা হ্রাস করে এবং করোনারি মাইক্রোভাসকুলার ডিসফাংশন, কার্ডিওমায়োসাইটের কঠিনতা এবং ইন্টারস্টিশিয়াল ফাইব্রোসিসকে উৎসাহিত করে। এই প্রক্রিয়াগুলি প্রিজার্ভড এবং মৃদুভাবে হ্রাসকৃত ইজেকশন ফ্র্যাকশনসহ হার্ট ফেইলিউরের প্যাথোজেনেসিসে জড়িত, যার কারণে এগুলির উপরে অবস্থিত একটি এনজাইম থেরাপিউটিক টার্গেট হিসেবে আগ্রহ আকর্ষণ করেছিল।
যদি এই ধরনের অক্সিডেন্ট-চালিত পথগুলি রোগটি কীভাবে বিকশিত হয় এবং অগ্রসর হয় তাতে অর্থপূর্ণভাবে অবদান রাখে, তবে MPO দমন করা সম্ভাব্যভাবে রোগীদের আরও ভালো অনুভব করা এবং আরও হাঁটার ক্ষেত্রে অনুবাদ হতে পারে। মিটিপারস্ট্যাট সেই প্রস্তাব সরাসরি পরীক্ষা করার জন্য তৈরি করা হয়েছিল, এবং ফেজ ২বি প্রোগ্রামটি ডিজাইন করা হয়েছিল যাতে দেখা যায় অন্তর্নিহিত জীববিজ্ঞান ক্লিনিক্যাল সুবিধায় রূপান্তরিত হয় কিনা।
ট্রায়ালটি কীভাবে ডিজাইন করা হয়েছিল
গবেষণাটি ছিল একটি মাল্টিসেন্টার, র্যান্ডমাইজড, ডাবল-ব্লাইন্ড, প্লাসিবো-নিয়ন্ত্রিত, তিন-শাখার, প্যারালাল-গ্রুপ ফেজ ২বি ট্রায়াল। এর মূল ডিজাইন বৈশিষ্ট্যগুলি ছিল:
- অংশগ্রহণকারী: হার্ট ফেইলিউর এবং ৪০%-এর বেশি ইজেকশন ফ্র্যাকশনযুক্ত রোগী।
- র্যান্ডমাইজেশন: ৭১১ জন রোগীকে ১:১:১ অনুপাতে মিটিপারস্ট্যাট ২.৫ মিগ্রা, মিটিপারস্ট্যাট ৫ মিগ্রা বা প্লাসিবোতে বরাদ্দ করা হয়েছিল; তালিকাভুক্ত জনসংখ্যার ৪৫% নারী ছিলেন।
- চিকিৎসার সময়কাল: ৪৮ সপ্তাহ।
- কো-প্রাইমারি এন্ডপয়েন্ট, ১৬ সপ্তাহে মূল্যায়ন করা: কানসাস সিটি কার্ডিওমায়োপ্যাথি প্রশ্নাবলী মোট লক্ষণ স্কোর (KCCQ-TSS)-এ পরিবর্তন এবং ৬ মিনিটের হাঁটার দূরত্ব (6MWD)-এ পরিবর্তন।
- সেকেন্ডারি এন্ডপয়েন্ট: ৪৮ সপ্তাহ পর্যন্ত পরিমাপ করা ন্যাট্রিউরেটিক পেপটাইড এবং প্রদাহজনক মার্কারগুলিতে পরিবর্তন, প্লাস ২৪ সপ্তাহ পর্যন্ত পরিমাপ করা ইকোকার্ডিওগ্রাফিক প্যারামিটার।
- নিবন্ধন: ট্রায়ালটি ClinicalTrials.gov-এ নিবন্ধিত।
যেহেতু কো-প্রাইমারি এন্ডপয়েন্টগুলি একটি রোগী-রিপোর্টেড লক্ষণ পরিমাপকে একটি উদ্দেশ্যমূলক কার্যকরী পরিমাপের সাথে জুড়েছিল, তাই ডিজাইনটি মিটিপারস্ট্যাটকে রোগীরা কেমন অনুভব করছে এবং কতদূর হাঁটতে পারে উভয় ক্ষেত্রেই সুবিধা প্রদর্শন করতে বলেছিল।
উভয় কো-প্রাইমারি এন্ডপয়েন্ট মিস
প্রাথমিক বিশ্লেষণের জন্য দুটি মিটিপারস্ট্যাট ডোজ গ্রুপকে পুল করা হলে, কোনও এন্ডপয়েন্টই প্লাসিবো থেকে আলাদা হয়নি। KCCQ-TSS-এ, বেসলাইন থেকে গড় পরিবর্তনে প্লাসিবো-সংশোধিত পার্থক্য ছিল –১.৪ পয়েন্ট (৯৫% আত্মবিশ্বাসের ব্যবধান –৩.৯ থেকে ১.২; P = ০.২৯)। ৬ মিনিটের হাঁটার দূরত্বে, সংশ্লিষ্ট পার্থক্য ছিল ৩.৮ মিটার (৯৫% CI –৩.১ থেকে ১০.৮; P = ০.২৮)।
কোনও ফলাফলই পরিসংখ্যানগত তাত্পর্যের কাছাকাছি পৌঁছায়নি, এবং আত্মবিশ্বাসের ব্যবধানগুলি যথেষ্ট সংকীর্ণ ছিল একটি ছোট চিকিৎসা প্রভাবের বাইরে কিছু অস্বীকার করার জন্য। লক্ষণের ফলাফল সংখ্যাগতভাবে ভুল দিকে ছিল — মিটিপারস্ট্যাটে থাকা রোগীরা প্লাসিবোতে থাকা রোগীদের তুলনায় সামান্য খারাপ স্কোর রিপোর্ট করেছেন — যদিও ব্যবধানটি সুযোগের পরিসরের মধ্যে ছিল। হাঁটার দূরত্বের পয়েন্ট অনুমান সংখ্যাগতভাবে মিটিপারস্ট্যাটের পক্ষে ছিল, তবে মাত্র কয়েক মিটার, এবং এটিও পরিসংখ্যানগতভাবে কোনও প্রভাব থেকে আলাদা করা যায়নি।
সেকেন্ডারি এন্ডপয়েন্টে কোনও সংকেত নেই
নিরপেক্ষ ফলাফল কো-প্রাইমারি পরিমাপের বাইরেও বিস্তৃত ছিল। ট্রায়াল রিপোর্ট অনুসারে, মিটিপারস্ট্যাট কোনও সেকেন্ডারি এন্ডপয়েন্ট উন্নত করেনি, যার মধ্যে ৪৮ সপ্তাহ পর্যন্ত ট্র্যাক করা ন্যাট্রিউরেটিক পেপটাইড এবং প্রদাহজনক মার্কারগুলিতে পরিবর্তন এবং ২৪ সপ্তাহ পর্যন্ত মূল্যায়ন করা ইকোকার্ডিওগ্রাফিক প্যারামিটার অন্তর্ভুক্ত।
সেই শূন্য ফলাফলের বিস্তৃতি উল্লেখযোগ্য। একটি ড্রাগ যন্ত্রের সাথে সম্পর্কিত কারণে একটি লক্ষণ স্কোর মিস করতে পারে, কিন্তু যখন সঞ্চালনকারী বায়োমার্কার এবং ইমেজিং-ভিত্তিক কার্ডিয়াক পরিমাপও সরে না, তখন সুবিধার অনুপস্থিতি একটি পরিমাপ সমস্যার চেয়ে পরীক্ষিত ডোজে প্রকৃত ক্লিনিক্যাল প্রভাবের অভাবের মতো দেখায়।
নিরাপত্তা এবং সহনশীলতা
নিরাপত্তার দিকে, চিত্রটি আশ্বস্তকারী ছিল। সংক্রমণ সহ প্রতিকূল ঘটনা এবং গুরুতর প্রতিকূল ঘটনা মিটিপারস্ট্যাট এবং প্লাসিবো গ্রুপ জুড়ে অনুরূপ হারে ঘটেছে। একটি উল্লেখযোগ্য ব্যতিক্রম ছিল ম্যাকুলোপ্যাপুলার র্যাশ, যা মিটিপারস্ট্যাট গ্রহণকারী ৩.৬% রোগীর মধ্যে দেখা গেছে প্লাসিবোতে থাকা ০.৪%-এর তুলনায়।
সেই ত্বকের প্রতিক্রিয়া ছিল রিপোর্ট করা ডেটাতে সক্রিয় চিকিৎসাকে প্লাসিবো থেকে আলাদা করা একমাত্র নিরাপত্তা অনুসন্ধান। অন্যথায়, ড্রাগের সহনশীলতা প্রোফাইল প্লাসিবোর সাথে তুলনীয় ছিল — দীর্ঘস্থায়ী অবস্থায় দীর্ঘমেয়াদী ব্যবহারের উদ্দেশ্যে যেকোনো থেরাপির জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ বিবেচনা।
ফলাফলের অর্থ কী
লেখকদের উপসংহার সরাসরি: মিটিপারস্ট্যাট নিরাপদ এবং ভালোভাবে সহনীয় ছিল কিন্তু প্রিজার্ভড বা মৃদুভাবে হ্রাসকৃত ইজেকশন ফ্র্যাকশনসহ দীর্ঘস্থায়ী হার্ট ফেইলিউরে লক্ষণ বা ব্যায়াম কার্যকারিতা উন্নত করেনি। তাই ট্রায়ালটি এই জনসংখ্যায় ক্লিনিক্যাল সুবিধার পথ হিসেবে MPO দমনের জন্য একটি নেতিবাচক ফলাফল হিসেবে দাঁড়িয়ে আছে, অন্তত অধ্যয়ন করা ডোজ এবং সময়কালে।
সেই ফলাফল একটি সুসমর্থিত প্রক্রিয়া এবং পরিমাপযোগ্য রোগীর সুবিধার মধ্যে যে ব্যবধান তৈরি হতে পারে তার একটি স্মারক। MPO-উদ্ভূত অক্সিডেন্ট নাইট্রিক অক্সাইড হ্রাস, মাইক্রোভাসকুলার ডিসফাংশন, কার্ডিওমায়োসাইট কঠিনতা এবং ফাইব্রোসিসে জড়িত থাকে; এই ট্রায়াল সেই জীববিজ্ঞানকে উল্টে দেয় না। এটি যা দেখাতে ব্যর্থ হয় তা হল এই এজেন্ট দিয়ে, এই রোগীদের মধ্যে, এই সময়কালে পথে হস্তক্ষেপ করা তাদের কেমন অনুভব করে বা কাজ করে তা পরিবর্তন করে।
ফেজ ২বি প্রোগ্রামগুলি স্পনসররা বড় এবং আরও ব্যয়বহুল নিশ্চিতকরণমূলক গবেষণায় প্রতিশ্রুতিবদ্ধ হওয়ার আগে একটি সংকেত সনাক্ত করার জন্য বিদ্যমান। এখানে ফেজ ২বি সংকেত রোগী-রিপোর্টেড এবং কার্যকরী উভয় পরিমাপে অনুপস্থিত ছিল — সঠিকভাবে সেই পরিস্থিতি যা এই ধরনের ট্রায়ালগুলি সনাক্ত করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে।
এটি হার্ট ফেইলিউর গবেষণাকে কোথায় রাখে
প্রিজার্ভড বা মৃদুভাবে হ্রাসকৃত ইজেকশন ফ্র্যাকশনসহ হার্ট ফেইলিউর দীর্ঘদিন ধরে ড্রাগ ডেভেলপমেন্টের জন্য একটি কঠিন ক্ষেত্র, এবং এই ট্রায়াল সেই রেকর্ডে আরেকটি নিরপেক্ষ ফলাফল যোগ করে। জনসংখ্যা ভিন্নধর্মী, অবস্থাটি প্রায়শই একাধিক ওভারল্যাপিং প্রক্রিয়া দ্বারা চালিত হয়, এবং পটভূমি থেরাপির উপরে বর্ধিত সুবিধা প্রদর্শন করা কঠিন।
বিশেষভাবে মিটিপারস্ট্যাটের জন্য, ডেটা লক্ষণ বা ব্যায়াম উন্নতির শক্তিতে এই ইঙ্গিতটি অগ্রসর করা সমর্থন করে না। MPO পথটি একটি ভিন্ন রোগী নির্বাচন কৌশল, একটি ভিন্ন ডোজিং পদ্ধতি বা একটি ভিন্ন এন্ডপয়েন্টের মাধ্যমে এখনও কার্যকর প্রমাণিত হতে পারে কিনা তা একটি খোলা প্রশ্ন যা এই ট্রায়াল উত্তর দিতে পারে না।
মূল টেকঅ্যাওয়ে
- ৭১১ রোগীর একটি ফেজ ২বি ট্রায়ালে, MPO ইনহিবিটর মিটিপারস্ট্যাট ৪০%-এর বেশি ইজেকশন ফ্র্যাকশনসহ হার্ট ফেইলিউরে KCCQ-TSS বা ৬ মিনিটের হাঁটার দূরত্ব উন্নত করেনি।
- উভয় কো-প্রাইমারি এন্ডপয়েন্ট ১৬ সপ্তাহে মূল্যায়ন করা হয়েছিল, যখন চিকিৎসা ৪৮ সপ্তাহ পর্যন্ত চলেছিল।
- কোনও সেকেন্ডারি এন্ডপয়েন্ট উন্নত হয়নি, যার মধ্যে ন্যাট্রিউরেটিক পেপটাইড, প্রদাহজনক মার্কার এবং ইকোকার্ডিওগ্রাফিক প্যারামিটার অন্তর্ভুক্ত।
- সংক্রমণ সহ প্রতিকূল এবং গুরুতর প্রতিকূল ঘটনা প্লাসিবোর অনুরূপ ছিল, মিটিপারস্ট্যাটে ম্যাকুলোপ্যাপুলার র্যাশ বেশি ঘন ঘন ছিল (৩.৬% বনাম ০.৪%)।
- তদন্তকারীরা উপসংহারে পৌঁছেছেন যে ড্রাগটি নিরাপদ এবং ভালোভাবে সহনীয় ছিল কিন্তু এই দীর্ঘস্থায়ী হার্ট ফেইলিউর জনসংখ্যায় লক্ষণ এবং ব্যায়াম কার্যকারিতার জন্য অকার্যকর ছিল।
ট্রায়ালের মূল্য এটি যা বাদ দেয় তার মধ্যে নিহিত। অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং কার্ডিয়াক কঠিনতা সম্পর্কে একটি যান্ত্রিকভাবে বাধ্যতামূলক অনুমান এখন একটি উল্লেখযোগ্য, প্লাসিবো-নিয়ন্ত্রিত জনসংখ্যায় পরীক্ষা করা হয়েছে, এবং উত্তরটি নেতিবাচক ছিল। ক্লিনিশিয়ান এবং ড্রাগ ডেভেলপারদের জন্য, এটি একটি দরকারী, যদিও অপ্রিয়, প্রমাণের টুকরো — যা এমন একটি অবস্থায় কার্যকর চিকিৎসার সন্ধান সংকীর্ণ করে যা এখনও সেগুলি প্রয়োজন।
এই নিবন্ধটি Nature Medicine-এর রিপোর্টিংয়ের উপর ভিত্তি করে। মূল নিবন্ধ পড়ুন।
Originally published on nature.com
