بيانات وراثية أكبر تكشف مفاتيح متعددة تتحكم في الجينات

نظرة أوسع إلى التنظيم الوراثي

أصبحت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم، أو GWAS، من ركائز البحث في السمات المعقدة والأمراض. ويمكنها تحديد مقاطع من الجينوم مرتبطة بحالات تتراوح من سرطان الثدي إلى أمراض القلب والسكري. لكن العثور على مقطع مرتبط من الحمض النووي لا يعادل تحديد الجين أو الآلية أو المسار البيولوجي الكامن وراء ذلك الارتباط.

وتكتسب هذه الفجوة أهمية لأن العديد من إشارات GWAS تقع في مناطق تنظم نشاط الجينات، لا في الجينات نفسها. لذلك يحتاج الباحثون إلى فهم كيفية تأثير المتغيرات الموروثة في كل من تعبير الجينات والتضفير، وهي العملية التي تجمع فيها الخلايا تعليمات الحمض النووي الريبي في أشكال مختلفة. ويمكن لهذه الروابط أن تساعد في تحويل الارتباط الإحصائي إلى تفسير بيولوجي أكثر تحديداً، وأن توجه الباحثين في نهاية المطاف نحو أهداف دوائية محتملة.

وتجادل دراسة نُشرت في Science بأن الحدود الظاهرة في الأعمال السابقة ربما عكست حجم مجموعات البيانات الأساسية. وباستخدام مجموعة بيانات TOPMed الخاصة بمواضع الصفات الكمية للتعبير والتضفير، أفاد الباحثون بأن زيادة حجم العينة يمكن أن تكشف إشارة وراثية ثانية وثالثة وحتى رابعة تؤثر في الجين نفسه.

لماذا يغير عدد العينات الصورة

يحمل كل شخص واحداً من ثلاثة أنماط جينية محتملة عند متغير موروث معين، بما يعكس الأليلات التي تلقاها من والديه. ويمكن أن ترتبط هذه الأنماط الجينية بمستويات منخفضة أو متوسطة أو مرتفعة من تعبير الجين. ويهدف تحليل مواضع الصفات الكمية للتعبير، أو eQTL، إلى رسم هذه العلاقات. أما تحليل مواضع الصفات الكمية للتضفير، أو sQTL، وثيق الصلة به، فيبحث عن متغيرات مرتبطة بتغيرات في تضفير الحمض النووي الريبي.

اعتمدت الجهود السابقة كثيراً على بيانات مشروع Genotype-Tissue Expression، المعروف باسم GTEx، لربط نتائج GWAS بمواضع eQTL وsQTL. وبدا أن تلك الدراسات بلغت سريعاً سقفاً في عدد المواقع التنظيمية التي يمكن اكتشافها لجين فردي. ويشير العمل الجديد إلى أن ذلك السقف لم يكن بالضرورة بيولوجياً. فمع مزيد من البيانات، يمكن أن تظهر تأثيرات مستقلة إضافية.

وهذا تمييز مهم. فإذا لم يتمكن الباحثون من رصد سوى أقوى ارتباط تنظيمي قرب جين ما، فقد يفوتهم متغيرات أخرى تؤثر أيضاً في نشاطه. ويمكن لمجموعة بيانات أكبر أن تفصل بين تأثيرات كانت ستتداخل لولا ذلك، فتنتج خريطة أكثر تفصيلاً لكيفية تشكيل التباين الموروث للآلية الخلوية.

من إشارات الارتباط إلى الآليات

لا تفترض الدراسة أن كل نتيجة إيجابية في GWAS تصبح فوراً هدفاً علاجياً. بل تقدم مساراً لتفسير ما قد تعنيه تلك النتائج. فقد يقع متغير وراثي مرتبط بخطر الإصابة بمرض في منطقة تنظيمية. ومن خلال ربط ذلك المتغير بتغيرات في التعبير أو التضفير، يستطيع الباحثون تضييق مجموعة الجينات والعمليات التي تستحق البحث.

كما أن تنظيم الجينات يعمل ضمن شبكة. وكما أوضحت Laura Scott، الباحثة في University of Michigan، فإن تغيير تعبير جزء واحد من نظام بيولوجي — مثل منظم يشارك في استجابة خلوية للإجهاد — يمكن أن يؤثر في مستويات التعبير في أجزاء أخرى من النظام نفسه. وهذا يعني أن تأثير المتغير قد يكون أوسع مما يوحي به نموذج الجين الواحد والسمة الواحدة.

وبالنسبة إلى أبحاث الأمراض، يعزز ذلك قيمة الجمع بين مجموعات البيانات الجينومية الكبيرة والتحليلات الوظيفية. ويمكن لدراسة GWAS تحديد موضع الارتباط. كما يمكن لدراسات eQTL وsQTL أن تساعد في تحديد أنشطة الجينات التي تتزامن مع ذلك التباين الموروث. وتوفر هذه الأدوات مجتمعة طريقة أكثر رسوخاً للانتقال من الأنماط على مستوى السكان إلى فرضيات يمكن اختبارها في الخلايا والأنسجة، ثم في الأبحاث السريرية.

درس في حجم البيانات لعلم الجينوم

وتذكرنا النتيجة أيضاً بأن النتائج السلبية أو المحدودة في علم الجينوم قد تكون مقيدة بالقوة الإحصائية. فقد لا ترصد دراسة تأثيرات تنظيمية متعددة حول جين ما ليس لأنها غير موجودة، بل لأن البيانات المتاحة غير كافية للتمييز بينها. ويمكن أن يؤدي توسيع مجموعة البيانات إلى تغيير هذا الاستنتاج.

ولا تلغي نتائج الباحثين تحدي تفسير السمات المعقدة. فالتعبير والتضفير ليسا سوى جزءين من السلسلة البيولوجية بين التباين الموروث والخصائص القابلة للرصد لدى الشخص. ومع ذلك، فإن تحديد مفاتيح تنظيمية متعددة لجين ما يضيف درجة من الدقة في موضع كانت فيه الخرائط السابقة أكثر خشونة نسبياً.

ومع نمو مجموعات البيانات، ستتمثل المهمة العملية في تحديد أي من الإشارات التي أصبحت مرئية حديثاً هو الأكثر صلة بمرض أو سمة معينة، وفي أي أنسجة تكتسب أهميتها، وكيف تتفاعل مع التأثيرات التنظيمية الأخرى. وتبين الدراسة أن البحث عن مفتاح حاسم واحد قد يكون تبسيطاً مفرطاً. فبالنسبة إلى العديد من الجينات، قد تتكون البنية التنظيمية من عدة عناصر تحكم يمكن اكتشافها بصورة مستقلة، ولا يتسنى رؤيتها إلا بتوافر بيانات أكثر بكثير.

يستند هذا المقال إلى تقرير من Medical Xpress. اقرأ المقال الأصلي.