ارتفاع الشكل النشط من إنزيم meprin-β في دماغ وسائل النخاع الشوكي لمرضى ألزهايمر

إنزيم مُغفَل في مرض مدروس بعمق

يُعرَّف مرض ألزهايمر جزئياً بتراكم بروتين بيتا-أميلويد في الدماغ، وهو ببتيد يُطلق عند معالجة بروتين السلائف الأميلويدية (APP) بواسطة سلسلة من الإنزيمات. ومن بينها إنزيمات β-secretase، وقد استحوذ أحد أعضائها — BACE1 — على النصيب الأوفر من الاهتمام البحثي لسنوات. والآن يذكر فريق في إسبانيا أن بروتيناً مختلفاً، هو meprin-β، موجود بشكل مرتفع ونشط في كل من الدماغ والسائل النخاعي لدى المصابين بمرض ألزهايمر.

تأتي النتائج من مختبر الآليات الجزيئية المتغيرة في مرض ألزهايمر والخرف في معهد علوم الأعصاب (IN)، وهو مركز مشترك بين جامعة ميغيل هيرنانديز في إلتشي (UMH) والمجلس الأعلى للبحث العلمي الإسباني (CSIC). ويقود المختبر خافيير سايث فاليرو، وهو أيضاً الباحث الرئيسي في الدراسة التي نُشرت في مجلة Alzheimer's Research & Therapy.

وقال سايث فاليرو: "حتى الآن، تركز قدر كبير من الاهتمام على BACE1 باعتباره β-secretase ذا صلة في مرض ألزهايمر. ويُظهر عملنا وجود بروتين آخر، هو meprin-β، يزداد شكله النشط في الدماغ والسائل النخاعي لدى المصابين بهذا المرض."

ويقدّم المؤلفون النتيجة كدليل جديد على علاقة محتملة بين meprin-β وعمليات مرتبطة ببيتا-أميلويد، وهي إحدى السمات المميزة لألزهايمر. وهذا التأطير متحفظ عن قصد: فالعمل يحدد ارتباطاً يستحق المتابعة، لا آلية مرض مُثبتة.

الشكلان النشط وغير النشط ليسا متبادلين

meprin-β إنزيم يمكن أن يوجد في أكثر من حالة، وقد تعامل الباحثون مع هذه الحالات كأسئلة منفصلة لا كقياس واحد. وحللوا الشكل غير الناضج وغير النشط من البروتين بشكل مستقل عن نظيره الناضج والنشط.

• meprin-β غير الناضج: الشكل الذي لم يكتسب بعد قدرته الإنزيمية الكاملة.
• meprin-β الناضج: الشكل النشط، القادر على شطر البروتينات المستهدفة.

وهذا الفصل أكثر من مجرد تفصيل تقني. فالشكل الناضج فقط من الإنزيم قادر على أداء نوع نشاط الشطر الذي ينتج بيتا-أميلويد من APP. ولو جمعت دراسة بين الشكلين معاً، فقد يخفّض أو يحجب تجمّع البروتين غير النشط تحولاً حقيقياً في النشاط الإنزيمي، مما يجعل النتيجة أصعب في التفسير. وبقياس الشكلين بشكل مستقل، تمكن الفريق من الإبلاغ تحديداً بأن النوع النشط هو الذي يرتفع.

تصنيف Braak يربط الإشارة بتقدم المرض

لتتبع ما يحدث مع تقدم ألزهايمر، درس الباحثون عينات من القشرة الجبهية مأخوذة من أشخاص في مراحل مختلفة من المرض وقارنوها بعينات من أشخاص لا يعانون من مرض ألزهايمر. وصُنّفت الأنسجة وفق مراحل Braak، المقياس المستخدم على نطاق واسع لوصف مدى انتشار علم الأمراض في الدماغ.

ازداد الشكل النشط من meprin-β في المراحل الأكثر تقدماً من المرض، الموافقة لمراحل Braak الأعلى. ولم يُلاحظ هذا الارتفاع في المراحل المبكرة. ويشير النمط إلى تغيّر في البروتين يصبح أكثر وضوحاً مع تقدم المرض، لا سمة ثابتة موجودة منذ البداية.

كما وُجدت مستويات مرتفعة من البروتين في السائل النخاعي، وهو السائل الذي يحيط بالدماغ والحبل الشوكي. والعثور على إشارة في كل من نسيج الدماغ والسائل مهم لأن السائل النخاعي أكثر سهولة في الوصول إليه بكثير من نسيج الدماغ لدى المرضى الأحياء.

تشمل الصور المصاحبة للبحث مزارع خلوية لخلايا جذعية محفزة متعددة القدرات (iPSCs)، مع إظهار الخلايا العصبية باللون الأخضر والخلايا النجمية باللون الأحمر، ويعود الفضل في ذلك إلى كارلوس أفيلس غرانادوس.

لماذا يستحق β-secretase ثانٍ المتابعة

لا يظهر بيتا-أميلويد تلقائياً. فهو نتاج سلسلة معالجة تبدأ بـ APP، والإنزيمات التي تقطع APP عند نقاط محددة تحدد مقدار الببتيد المتولّد. وقد عومل BACE1 طويلاً باعتباره β-secretase الرئيسي في تلك السلسلة. ويضيف العمل الجديد وزناً لفكرة أن إنزيمات أخرى، ومنها meprin-β، يمكن أن تؤدي وظيفة مشابهة وقد تكون ذات صلة ببيولوجيا المرض.

الإنزيمات التي تؤثر على APP جاذبة للدراسة لأنها تقع في المراحل الأولى قبل الببتيد الذي يتركز عليه قدر كبير من أبحاث ألزهايمر. وإذا كان أكثر من إنزيم قادراً على توليد بيتا-أميلويد، فإن رسم الخريطة الكاملة للفاعلين يصبح جزءاً من فهم المرض نفسه — حتى قبل اعتبار أي منهم هدفاً محتملاً.

ما تثبته الدراسة وما لا تثبته جدير بالذكر بوضوح:

• تُبلغ عن ارتفاع الشكل النشط من meprin-β في الدماغ في مراحل Braak الأكثر تقدماً.
• تُبلغ عن مستويات مرتفعة من البروتين في السائل النخاعي لدى المصابين بمرض ألزهايمر.
• تقدّم دليلاً على علاقة محتملة بعمليات مرتبطة ببيتا-أميلويد، كما يصفها المؤلفون.
• لا تُظهر أن meprin-β يحرّض المرض، ولا أن تقليل نشاطه سيغيّر مساره.

أسئلة لا تزال مفتوحة

تثير النتائج أسئلة بقدر ما تجيب، ويقر تأطير الفريق نفسه بأن البيولوجيا الكامنة لم تُحل بعد. وتتبع عدة خطوط استقصاء بشكل طبيعي من البيانات:

• هل يسبق ارتفاع meprin-β النشط تراكم بيتا-أميلويد، أم يصاحبه، أم يليه؟
• كيف يقارن نشاط meprin-β بنشاط BACE1 عبر المراحل نفسها من المرض؟
• هل الزيادة المكتشفة في السائل النخاعي متسقة بما يكفي لقياسها بشكل موثوق لدى المرضى؟
• هل يتصرف الشكلان غير الناضج والناضج بشكل مختلف في مناطق دماغية تتجاوز القشرة الجبهية؟

الخلاصة

تضيف الدراسة بروتيناً إلى القائمة القصيرة للإنزيمات التي تستحق المتابعة في مرض ألزهايمر. ويظهر meprin-β، الذي ظل طويلاً في ظل BACE1، بشكل نشط مرتفع في أدمغة وسائل نخاع المصابين بالمرض، ويرتبط الارتفاع بمراحل Braak الأكثر تقدماً في عينات القشرة الجبهية. ويتوقف المؤلفون عن ادعاء دور سببي، ويصفون النتائج بدلاً من ذلك كدليل على علاقة محتملة بعمليات مرتبطة ببيتا-أميلويد.

وبالنسبة لمجال أمضى سنوات مركزاً على β-secretase واحد، فإن ذلك إضافة ذات مغزى إلى الخريطة — ودعوة للنظر عن كثب في ما الذي يقطع APP أيضاً في دماغ ألزهايمر.

يعتمد هذا المقال على تقرير من Medical Xpress. اقرأ المقال الأصلي.