Các nhà khoa học xác định mục tiêu thuốc quan trọng cho bệnh tự miễn 'Não bốc cháy'

Nhắm vào một bệnh não nghiêm trọng

Các nhà khoa học đã xác định một mục tiêu thuốc quan trọng mới cho chứng viêm não do kháng thể anti-NMDA, một rối loạn tự miễn dịch hiếm gặp nhưng tàn phá trong đó hệ thống miễn dịch của chính cơ thể tấn công não. Tình trạng này, được nhà báo Susannah Cahalan phổ biến qua hồi ký "Brain on Fire", tấn công mà không có cảnh báo và có thể biến một người khỏe mạnh thành người trải qua tâm thần phân liệt, cơn co giật và suy thoái nhận thức trong vòng vài tuần.

Bệnh này xảy ra khi hệ thống miễn dịch sản xuất kháng thể nhắm vào các thụ thể NMDA — các protein trên bề mặt tế bào thần kinh cần thiết cho hình thành bộ nhớ, học tập và chức năng nhận thức. Khi những thụ thể này bị chặn hoặc bị phá hủy bởi những kháng thể rogue, kiến trúc tín hiệu của não bắt đầu sụp đổ một cách thảm khốc. Bệnh nhân có thể đầu tiên xuất hiện các triệu chứng tâm thần giống như tâm thần phân liệt hoặc rối loạn lưỡng cực, dẫn đến chẩn đoán sai thường xuyên trước khi xác định được nguyên nhân tự miễn dịch thực sự.

Phát hiện phân tử

Nhóm nghiên cứu đã xác định một cơ chế phân tử cụ thể mà qua đó những kháng thể gây bệnh vô hiệu hóa các thụ thể NMDA. Thay vì chỉ đơn giản là liên kết với bề mặt thụ thể, những kháng thể này kích hoạt một quá trình khiến các thụ thể bị hấp thụ vào — kéo vào bên trong tế bào thần kinh nơi chúng không còn hoạt động. Quá trình hấp thụ thụ thể này làm im lặng các mạch thần kinh phụ thuộc vào tín hiệu NMDA, tạo ra những triệu chứng thần kinh và tâm thần nặng nề đặc trưng cho bệnh.

Bằng cách lập bản đồ các tương tác phân tử chính xác liên quan đến quá trình hấp thụ này, các nhà nghiên cứu đã xác định những điểm can thiệp tiềm năng nơi một loại thuốc có thể ngăn chặn tác động phá hủy của những kháng thể mà không phải ức chế rộng rãi hệ thống miễn dịch. Các phương pháp điều trị hiện tại cho chứng viêm não do kháng thể anti-NMDA dựa vào ức chế miễn dịch chung — sử dụng những loại thuốc như rituximab hoặc cyclophosphamide để làm suy yếu rộng rãi hoạt động miễn dịch. Mặc dù những phương pháp điều trị này có thể có hiệu quả, nhưng chúng để bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng và gây ra những tác dụng phụ đáng kể.

Một liệu pháp nhắm mục tiêu để cụ thể ngăn chặn những kháng thể gây bệnh kích hoạt sự hấp thụ thụ thể sẽ đại diện cho một cách tiếp cận điều trị khác — cách tiếp cận giải quyết cơ chế bệnh trực tiếp thay vì làm suy yếu toàn bộ phản ứng miễn dịch.

Tại sao điều này lại quan trọng đối với bệnh nhân

Chứng viêm não do kháng thể anti-NMDA chủ yếu ảnh hưởng đến những người trưởng thành trẻ và trẻ em, với sự thống trị mạnh mẽ của phụ nữ. Nhiều trường hợp liên quan đến teratoma buồng trứng — những khối u lành tính chứa mô thần kinh, được cho là kích hoạt cuộc tấn công sai hướng của hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, một số lượng đáng kể các trường hợp xảy ra mà không có bất kỳ khối u nào được xác định, làm cho chẩn đoán và điều trị trở nên khó khăn hơn.

Hành trình từ các triệu chứng đầu tiên đến chẩn đoán đúng thường rất đau đớn. Bệnh nhân có thể được nhập viện vào các khu vực tâm thần trước khi bất cứ ai cân nhắc nguyên nhân tự miễn dịch. Khoảng thời gian trì hoãn giữa khởi phát triệu chứng và điều trị thích hợp có thể là sự khác biệt giữa phục hồi hoàn toàn và tổn thương thần kinh vĩnh viễn. Ngay cả với các liệu pháp ức chế miễn dịch hiện tại, sự phục hồi thường chậm và không hoàn toàn, với một số bệnh nhân gặp phải các khiếm khuyết nhận thức lâu dài hoặc những tập phát lại.

• Các nhà nghiên cứu xác định cách những kháng thể gây bệnh kích hoạt sự hấp thụ thụ thể NMDA trong tế bào thần kinh
• Khám phá này tiết lộ những mục tiêu phân tử cụ thể cho những loại thuốc có thể ngăn chặn cơ chế bệnh
• Các phương pháp điều trị hiện tại dựa vào ức chế miễn dịch rộng rãi với những tác dụng phụ đáng kể
• Một liệu pháp nhắm mục tiêu có thể điều trị bệnh mà không làm suy yếu chức năng miễn dịch chung
• Tình trạng này chủ yếu ảnh hưởng đến những người trưởng thành trẻ và trẻ em, thường giả mạo bệnh tâm thần

Bối cảnh rộng hơn của chứng viêm não tự miễn dịch

Chứng viêm não do kháng thể anti-NMDA là hình thức phổ biến nhất của viêm não tự miễn dịch, nhưng nó thuộc một gia đình ngày càng lớn của các rối loạn trong đó những kháng thể tấn công các protein não cụ thể. Các biến thể khác nhắm vào các thụ thể LGI1, CASPR2, GABA-B và AMPA, mỗi loại tạo ra các hội chứng thần kinh riêng biệt. Lĩnh vực thần kinh tự miễn dịch đã mở rộng nhanh chóng trong hai thập kỷ qua, với hàng chục kháng thể gây bệnh hiện được xác định.

Những hiểu biết phân tử từ nghiên cứu này có thể có ý nghĩa vượt ra ngoài chứng viêm não do kháng thể anti-NMDA. Nếu cơ chế hấp thụ thụ thể hóa ra là một đường dẫn phổ biến trên nhiều biến thể viêm não tự miễn dịch, những can thiệp nhắm vào quá trình đó có thể áp dụng cho một loạt bệnh thần kinh tự miễn dịch rộng hơn. Nguyên lý ngăn chặn tác động của những kháng thể gây bệnh ở cấp độ phân tử, chứ không phải ức chế hệ thống miễn dịch trên toàn bộ cơ thể, có thể định hình lại các phương pháp điều trị trên toàn lĩnh vực.

Từ khám phá đến điều trị

Chuyển đổi một mục tiêu phân tử thành một loại thuốc được phê duyệt là một quá trình dài và không chắc chắn, thường yêu cầu nhiều năm phát triển tiền lâm sàng, thử nghiệm an toàn và các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, tính đặc thù của mục tiêu được xác định trong nghiên cứu này là tươi sáng. Những nhà phát triển thuốc nói chung thích những mục tiêu có cơ chế phân tử xác định rõ, vì chúng cho phép thiết kế thuốc hợp lý hơn và những điểm cuối rõ ràng hơn trong thử nghiệm lâm sàng.

Một số công ty dược phẩm và trung tâm y tế học viện có các chương trình nghiên cứu hoạt động trong lĩnh vực điều trị viêm não tự miễn dịch, và một mục tiêu thuốc được xác nhận có thể tăng tốc độ những nỗ lực đó. Đối với hàng nghìn bệnh nhân trên toàn thế giới mắc chứng viêm não do kháng thể anti-NMDA mỗi năm — và đối với những gia đình chứng kiến những người thân yêu của họ suy sụp vào một cuộc khủng hoảng thần kinh có thể bị nhầm lẫn với điên cuồng — triển vọng của một liệu pháp nhắm mục tiêu mang lại một phần hy vọng mà trước đây không tồn tại với phát hiện này.

Bài viết này dựa trên báo cáo của Science Daily. Đọc bài viết gốc.