Новий засіб доставки для медицини мРНК

BreezeBio, стартап, що спеціалізується на доставці ліків за допомогою полімерних наночастинок, залучив $60 млн у венчурного фінансування для розробки терапії мРНК при діабеті. Підхід компанії поєднує платформу мРНК — переконливо підтверджену вакцинами від COVID-19 — із запатентованою системою доставки наночастинок, розробленою для спрямування на підшлункову залозу з точністю, яку не можуть досягти ліпідні наночастинки, поточний промисловий стандарт.

Фінансування буде підтримувати докліничну розробку та ранні клінічні дослідження головної програми компанії, яка спрямована на використання мРНК для того, щоб доручити клітинам підшлункової залози виробляти функціональний інсулін або відновити чутливість до інсуліну. У разі успіху терапія могла б представляти зміну парадигми у лікуванні діабету — перехід від повсякденного управління симптомами до потенційного регенеративного підходу, який вирішує основну біологію захворювання.

Діабет вражає близько 537 млн дорослих у всьому світі, що, як очікується, зросте до 783 млн осіб до 2045 року. Захворювання накладає величезне навантаження на системи охорони здоров'я, потребуючи сотні мільярдів доларів щорічно на лікування, ускладнення та втрачену продуктивність. Поточне лікування — переважно ін'єкції інсуліну при діабеті 1-го типу та комбінація пероральних ліків та інсуліну при діабеті 2-го типу — контролюють рівень цукру в крові, але не лікують і не змінюють принципово хід захворювання.

Чому полімерні наночастинки

Центральною проблемою будь-якої терапії мРНК є доставка. Молекули мРНК є крихкими, швидко розпадаються ферментами в організмі та занадто великі та негативно заряджені, щоб самостійно перетинати клітинні мембрани. Вони повинні бути упаковані в захисні носії, які можуть транспортувати їх до потрібних клітин та вивільняти їх неушкодженими всередину цитоплазми клітини, де розташована молекулярна машинерія, необхідна для трансляції мРНК у білок.

Ліпідні наночастинки (LNPs), використані у вакцинах від COVID-19, блискуче вирішили цю проблему для вакцин, які спрямовані на м'язові клітини та клітини імунної системи, які відносно легко досягти. Але LNPs мають сильну природну тенденцію накопичуватися в печінці після внутрішньовенного введення, що робить їх менш ефективними при доставці мРНК до інших органів, таких як підшлункова залоза, легені або мозок.

Полімерні наночастинки BreezeBio розроблені для подолання цього обмеження. Регулюючи хімічний склад, розмір та властивості поверхні полімерних носіїв, компанія може налаштувати їх біорозподіл — де вони опиняються в організмі — для переважного спрямування на певні органи. Для програми діабету частинки розроблені для досягнення острівців, скупчення клітин, які виробляють інсулін та інші метаболічні гормони.

Наука спрямування на підшлункову залозу

Спрямування на підшлункову залозу було однією з найважчих проблем у доставці ліків. Орган розташований глибоко в животі, позаду шлунка, і отримує лише невелику частку серцевого викиду — що означає, що систематично введені ліки розводяться перед прибуттям. Острівці підшлункової залози, які складають лише близько 1-2 відсотків маси органу, ще складніше досягти вибірково.

Підхід BreezeBio передбачає проектування наночастинок із поверхневими ліганда — молекулярними гачками — які зв'язуються з рецепторами, спеціально експресованими на клітинах острівців. Ця стратегія активного спрямування, в поєднанні з оптимізованим розміром частинок для перетину судин підшлункової залози, розроблена для концентрації вантажу мРНК де він потрібен, одночасно мінімізуючи доставку поза мішенню до печінки та інших органів.

Компанія опублікувала докліничні дані, які показують, що її полімерні наночастинки можуть доставляти мРНК до клітин острівців у моделях на тваринах з ефективністю в кілька разів вищою, ніж звичайні LNPs. Синтезований білок був виявлений у клітинах острівців на рівнях, достатніх для виробництва вимірюваного фізіологічного ефекту — критичного підтвердження концепції того, що система доставки працює в живому організмі.

мРНК поза вакцинами

Робота BreezeBio є частиною ширшого зусилля розширити платформу мРНК поза вакцинами від інфекційних хвороб до терапевтичних застосувань. З часу успіху вакцин Pfizer-BioNTech та Moderna від COVID-19, які продемонстрували, що мРНК може бути безпечно введена мільярдам людей, дослідники намагаються застосувати технологію до онкологічної імунотерапії, рідкісних генетичних захворювань, аутоімунних станів, а тепер й метаболічних розладів, таких як діабет.

Привабливість мРНК як терапевтичного методу полягає в тому, що вона є принципово програмованою. Як тільки розроблена система доставки, вантаж мРНК можна замінити для кодування практично будь-якого білка, що робить одну й ту ж платформу застосовною до багатьох різних захворювань. Ця модульність прискорює графіки розробки та зменшує витрати порівняно з традиційною біотехнологією, яка повинна вироблятися як готові білки.

Для діабету, зокрема, досліджуються кілька підходів на основі мРНК. Деякі спрямовані на пряму доставку мРНК, що кодує інсулін, забезпечуючи довгостійку альтернативу ін'єкціям. Інші, як-от BreezeBio, спрямовані на верхову біологію — перепрограмування клітин для відновлення нормальної продукції інсуліну або чутливості. Ще інші використовують мРНК для експресії імуномодулюючих білків, які можуть запобігти аутоімунному знищенню бета-клітин при діабеті 1-го типу.

Дорога до клініки

Незважаючи на наукову перспективу, мРНК терапія для хронічних захворювань стикається з проблемами, які вакцини не мають. Вакцина вимагає лише одну або дві дози для активації імунної системи, тоді як терапія при діабеті, ймовірно, вимагатиме повторного введення протягом усього життя пацієнта. Це викликає питання про довгострокову безпеку, імунногенність — схильність організму до імунної відповіді проти самого засобу доставки — та практичність режиму дозування.

BreezeBio вказала, що її полімерні наночастинки розроблені для мінімізації імунногенності завдяки ретельному вибору біосумісних та біорозкладаних полімерів. Компанія також досліджує формулювання з пролонгованим вивільненням, які можуть зменшити частоту дозування, потенційно до щомісячних або навіть щоквартальних ін'єкцій — значне покращення порівняно з щоденними або тижневими режимами інсуліну, які багато пацієнтів зараз витримують.

$60 млн у фінансуванні дають BreezeBio стартову дорожку для просування своєї головної програми через решту докліничних досліджень, необхідних для подання заявки на дослідження нового ліку та початку перших клінічних випробувань на людях. Якщо дані остаються, компанія могла б тестувати свою терапію діабету мРНК у пацієнтів протягом наступних двох-трьох років.

Для спільноти діабету — пацієнтів, клініцистів та платників — перспектива лікування, що виходить за межі управління рівнем цукру в крові для вирішення основних причин захворювання, є як спокусливою, так і давно запізніла. Платформа полімерних наночастинок BreezeBio представляє один із кількох перспективних шляхів досягнення цієї мети, а інвестиція припускає, що науковий та діловий випадок достатньо переконливий, щоб на нього покластися.

Ця стаття ґрунтується на звітуванні endpoints.news. Прочитайте оригінальну статтю.