Bir Gizemli Molekülden 260.000'e

2018'de, meme kanserini araştıran bilim insanları açıklayamadıkları bir şey keşfettiler. T3p olarak adlandırdıkları küçük bir RNA molekülü, tümör dokusunda vardı ancak sağlıklı hücrelerde tamamen yoktu. Hiçbir bilinen gen ile eşleşmedi. Tanınan kodlanmayan RNA sınıflarının hiçbiri ile karşılık gelmedi. Moleküler biyoloji dilinde, insan genomu var olan taksonomi içinde evi olmayan bir molekül olan yetim bir molekülü vardı. Bu tek gizemli keşif, altı yıllık bir araştırmayı başlattı ve şimdi dikkat çekici bir kapsamın keşfiyle sonuçlanmıştır: 32 farklı insan kanser türü arasında gizli yaklaşık 260.000 önceden bilinmeyen kanser spesifik küçük RNA.

Arc Institute'de Jeffrey Wang, Hani Goodarzi ve meslektaşları tarafından yapılan bu araştırma, şimdiye kadarki en kapsamlı kanser spesifik kodlanmayan RNA araştırmasını temsil etmektedir. The Cancer Genome Atlas'tan — binlerce tümörden genomik bilgiler içeren öncü bir veritabanı — veri madenciliği yaparak, ekip kanser hücrelerinde yalnızca görünen küçük RNA moleküllerinin geniş ve daha önce görünmez bir manzarasını tanımladı.

Dijital Moleküler Barkodlar

Bu yetim olmayan kodlanmayan RNA'ları veya oncRNA'ları özellikle dikkat çeken şey, bunların özgüllüğüdür. İncelenen 32 kanser türünün her biri, oncRNA ekspresyonunun kendi ayırt edici desenini göstermiş ve araştırmacıların dijital moleküler barkodlar olarak tanımladıkları şeyi oluşturmuştur. Bu barkodlar, kanser kimliğini çoklu seviyelerde yakalarlar — meme kanserinden akciğer kanserine gibi farklı tümör türleri arasında ayrım yapmakla kalmaz, aynı zamanda tek bir kanser içindeki alttürler arasında ve hatta tek bir tümör içindeki farklı hücre durumları arasında da ayrım yaparlar.

Bu moleküler imzaların pratik tanı için kullanılabilip kullanılamayacağını test etmek için, ekip oncRNA ekspresyon desenlerine göre eğitilmiş makine öğrenmesi sınıflandırma modelleri oluşturdu. Sonuçlar çok etkileyiciydi: modeller, tümör doku örneklerinden kanser türlerini sınıflandırırken %90,9 doğruluk elde ettiler. Modellerin daha önce asla görmediği 938 tümörün ayrı bir grubuna karşı doğrulandığında, doğruluk %82,1'de güçlü kaldı — gerçek klinik potansiyeli işaret eden bir performans seviyesi.

Kanser türünü yalnızca RNA imzalarından sınıflandırma yeteneği, orijini bilinmeyen kanserli hastalar için derin sonuçlar yaratabilir. Bu klinik senaryo, tüm kanser hastalarının yaklaşık yüzde 3 ila 5'ini etkiler ve özellikle zayıf bir prognozu taşır, çünkü tedavi kararları kanserin nereden kaynaklandığını bilmeye büyük ölçüde bağlıdır.

Bazı oncRNA'lar Kanser Progresyonunu İtmektedir

260.000 kanser spesifik RNA'sının keşfi açık bir soru ortaya çıkarmıştır: Bu moleküller, kanser hücreleri içindeki kaotik genetik aktivitenin basit yan ürünleri mi, yoksa bazıları aktif olarak tümör büyümesine ve yayılmasına mı katkıda bulunuyor? Bunu öğrenmek için araştırmacılar farelerde geniş ölçekli işlevsel deneyler yaparak yaklaşık 400 bireysel oncRNA'yı biyolojik etkiler açısından test ettiler.

Test edilen moleküllerin yaklaşık yüzde beşi ölçülebilir biyolojik aktivite göstermiştir. Bazıları epitelyal-mezenkimal geçişi tetiklemiştir — kanser hücrelerinin orijin dokularından özgür olmalarını ve vücudun uzak kısımlarına göç etmelerini sağlayan bir hücre süreci — metastaz olarak bilinen ölümcül süreç. Diğerleri, kontrol edilemeyen hücre bölünmesini çalıştıran proliferasyon yollarını aktive etti. Bu bulgular, en azından oncRNA'ların bir alt kümesinin masum izleyiciler değil, kanser progresyonunun aktif katılımcıları olduğunu göstermektedir.

Hangi oncRNA'ların kanser davranışını çalıştırdığını anlamak, terapötik müdahale için tamamen yeni kapıları açabilir. Spesifik oncRNA'lar metastazı veya ilaç direncini tanıtırsa, onları RNA tabanlı tedavilerle hedef almak — zaten antisense oligonucleotides ve small interfering RNAs ile klinik potansiyel gösteren bir yaklaşım — mevcut tedavilere dirençli kanserlere karşı yeni silahlar sağlayabilir.

Kanser'in Gizli Sinyalleri için Kan Testi

Belki de en doğrudan tercüme edilebilir bulgu, oncRNA'ların yaklaşık yüzde 30'unun kanser hücreleri tarafından kan akışına aktif olarak salgılandığıdır. Bu, istilacı doku örneklemesi gerektirmek yerine basit bir kan çekmesi — sıvı biyopsi — aracılığıyla potansiyel olarak tespit edilebileceği anlamına gelmektedir.

Araştırmacılar, I-SPY 2 neoadjuvan kemoterapi denemesine kayıtlı 192 meme kanseri hastasından kan örneklerini kullanarak bu konsepti test ettiler. Bu, cerrahi öncesinde yeni ilaç kombinasyonlarını test eden ana bir klinik çalışmadır. Sonuçlar çarpıcıydı: Kemoterapiyi tamamladıktan sonra kanında yüksek seviyelerde kalıntı oncRNA'ları koruyan hastalar, oncRNA seviyeleri düşen hastalara kıyasla neredeyse dört kat daha kötü genel sağ kalma sonuçları gösterdiler.

Bu bulgu, oncRNA profili oluşturmayı minimal kalıntı hastalığın izlenmesi için potansiyel bir araç olarak konumlandırmaktadır — tedaviyi hayatta kalabilecek ve sonuçta nüksün neden olabilecek kanser hücreleri sayısının azlığı. Kalıntı hastalığı tespit etmek için mevcut yöntemler birincil olarak görüntüleme ve dolaşan tümör DNA'sı üzerinde güvenmektedir ve her ikisinin de önemli sınırlamaları vardır. Kalıntı kanser hücrelerinin moleküler barkodunu okuyan bir kan testi, nüksün daha erken ve daha belirli uyarılarını sağlayabilir ve doktorların hastalık tam güçle geri dönmeden önce müdahale etmesini sağlayabilir.

Kanser Genomiklerinin Haritasını Yeniden Yazma

Daha önce karakterize edilmemiş 260.000 kanser spesifik RNA'sının varlığı, bilim insanlarının kanser'in moleküler manzarasını ne kadar verimli bir şekilde eşleştirdikleri hakkında temel soruları gündeme getirmektedir. İnsan genomu yaklaşık 20.000 protein kodlayan gen içerir ve kanser araştırmasının on yılları, birincil olarak bu genlerdeki mutasyonlara — maligniteyi çalıştıran onkogenler ve tümör baskılayıcılar — odaklanmıştır. oncRNA keşfi, kanser biyolojisinin tüm paralel bir katmanının algılama eşiğinin altında çalıştığını ve bir zamanlar "çöp DNA" olarak reddedilen genomun kodlanmayan bölgelerinde gizli olduğunu öne sürmektedir.

Kodlanmayan genom, insan DNA'sının yaklaşık yüzde 98'ini oluşturur ve araştırmacılar, bunun sağlık ve hastalıkta kritik düzenleyici roller oynadığını giderek daha fazla kabul etmektedir. Ancak bu çalışmada tanımlanan kanser spesifik kodlanmayan RNA'sının saf sayısı — iki yüz altmış bindan fazla farklı molekül — çoğu bilim insanının tahmin ettiği şeyi aşmaktadır ve alanın, kanser'in kodlanmayan genomu nasıl yararlanıyor olduğunu anlamanın yüzeyini sadece çizdiğini göstermektedir.

Sırada Ne Var

Arc Institute ekibi, kanser progresyonunda hangi oncRNA'ların sürücüler ve hangileri yolcular olduğunu belirlemek için bireysel oncRNA'ları karakterize etmeyi sürdürmektedir. Ayrıca, oncRNA tabanlı kanser izlemesini rutin uygulama alanına getirebilecek klinik dereceli sıvı biyopsi analizleri geliştirme konusunda çalışmaktadırlar. Yaklaşım daha büyük klinik çalışmalarda güçlü olduğunu kanıtlarsa, onkolojistlerin tedavi cevabını nasıl izledikleri ve nüksü nasıl tespit ettikleri temelinden değiştirebilir — görünür tümörlerin geri dönmesini bekleyen reaktif tıptan, kanda artık hastalığın moleküler fısıltılarını okuyan proaktif bir modele geçme.

Kanser araştırmasının daha geniş alanı için, mesaj açıktır: harita bölge değildir ve kanser biyolojisinin bölgesi daha önce hayal edilenden çok daha karmaşıktır. Sekiz yıl önce bir meme kanseri örneğinde bulunan gizemli bir molekül, hastalığın tamamen gizli bir boyutunun keşfine yol açmıştır — ve sonuçlar ancak anlaşılmaya başlamaktadır.

Bu makale Science Daily'nin raporlamasına dayanmaktadır. Orijinal makaleyi okuyun.