చాలా జనాలకు ఉన్న Alzheimer's జన్యువు

అందరికీ ఉన్న జన్యువు, విభిన్న రూపాల్లో అసాధారణమైన ప్రాముఖ్యత కలిగినవి

చాలా మందికి APOE గురించి ఎప్పుడూ విన్నది లేనప్పటికీ, వారు పరిణమించిన నిర్దిష్ట వైవిధ్యం Alzheimer's వ్యాధిని అభివృద్ధి చెందుకోవాలా చేయాలో లేదో నిర్ణయించే ఏకైక సంఖ్యాసాధక నిర్ణారకం కావచ్చు. Apolipoprotein E శరీరం మరియు మెదడు అంతటా లిపిడ్ రవాణా కోసం సంబంధించిన ప్రోటీన్, మరియు దానిని కోడ్ చేసే జన్యువు మూడు సాధారణ వైవిధ్యాల్లో వస్తుంది: APOE2, APOE3, మరియు APOE4. దాదాపు ప్రతి మానవుడు ఈ వైవిధ్యాలలో ఒకటి లేదా కొన్ని సమ్మేళన రూపాల్లో రెండు కాపీలను కలిగి ఉంటాడు. పంపిణీ చాలా ఎక్కువ ప్రాముఖ్యత కలిగి ఉంటుంది: APOE4 వాహకులు Alzheimer's యొక్క గణనీయంగా ఎక్కువ జీవితకాల ప్రమాదాన్ని ఎదుర్కుంటారు, అయితే APOE2 రక్షణపర్చేవిగా కనిపిస్తుంది. నిర్దిష్ట వ్యక్తికి ఉన్న వైవిధ్యాన్ని మార్చగలమా - gene therapy ఉపయోగించి ప్రమాదకరమైన APOE4 ను సురక్షితమైన APOE3 రూపంలోకి మార్చగలమా అని నిర్ధారించడానికి పరిశోధన యొక్క కొత్త తరంగం ఇప్పుడు ప్రశ్నించుకుంటోంది.

APOE4 వైవిధ్యం సాధారణ జనాభాలో దాదాపు 25 శాతం మందిలో ఉంది, మరియు అనుమానిత 40 నుండి 65 శాతం Alzheimer's రోగులలో దీనిని కలిగి ఉంటారు. APOE4 యొక్క ఒక కాపీను పరిణమించిన వ్యక్తులు సాధారణ ప్రమాదం కంటే సుమారు మూడు నుండి నాలుగు రెట్లు늦-జన్ममార కాల Alzheimer's అభివృద్ధి చెందుకోవడానికి ఎదుర్కుంటారు; రెండు కాపీలను పరిణమించిన వారు APOE3 హోమోజైగోట్‌ల కంటే ఎనిమిది నుండి పన్నెండు రెట్లు ఎక్కువ ప్రమాదం ఎదుర్కుంటారు. ఈవి సాధారణ సంక్లిష్ట వ్యాధులలో తెలిసిన అతిపెద్ద సంఖ్యాసాధక ప్రభావ విలువలలో ఉన్నాయి.

APOE4 వాస్తవానికి మెదడుకు ఏమి చేస్తుందో

APOE4 కు Alzheimer's పాథాలజీ కలిపిన విధానాలు ఇప్పటికీ విడదీయబడుతున్నాయి, కానీ అనేక సంబంధాలు ఘటితంగా సంస్థాపితమై ఉన్నాయి. APOE4 amyloid-beta ప్రోటీన్‌ను మెదడు నుండి క్లియర్ చేయడంలో APOE3 మరియు APOE2 కంటే తక్కువ సమర్థవంతమైనది, విషపూరిత పలకలను అనుమతిస్తుంది ఇవి Alzheimer's యొక్క లక్షణమైనవి మరింత సులభంగా సంపాదితమయ్యాయి. APOE4 కూడా న్యూరాన్‌ల mitochondria యొక్క కార్యకలాపాలను బలహీనపరుస్తుంది, blood-brain barrier యొక్క సమగ్రతను అంతరాయం కలిగిస్తుంది, మరియు neuroinflammation ను ప్రోత్సహిస్తుంది — మెదడులో దీర్ఘకాలిక నిమ్న-గ్రేడ్면్యూన్ సక్రియత ఇది neurodegeneration ను వేగవంతం చేస్తుంది.

ఇటీవల, పరిశోధకులు APOE4 ఇతర వైవిధ్యాల కంటే అస్థిర నిర్మాణ సమన్వయంలో ఉన్నదని గుర్తించారు. విindies స్థాయిలో, APOE4 ప్రోటీన్ విధానపూర్వకంగా తిరిగి ఏర్పడుతుంది మరియు దీని క్రియాకలాపమైన సామర్థ్యాన్ని తగ్గించే విధంగా మరియు రోగోద్భవక సంభాషణకు సంభవనీయమైన ఫలితాలను చేస్తుంది. ఈ నిర్మాణ అంతర్దృష్టి ఔషధ రూపకల్పనకు కొత్త తలుపులను తెరిచిన: APOE4 యొక్క ఆకారం సరిచేయిన సందర్భంలో, బహుశా దీని నష్టకరమైన ప్రభావాలు తటస్థీకరించబడతాయి.

Gene Therapy రీరైట్ టూల్‌గా

ఇప్పుడు పరిశోధించబడుతున్న సবচేతన విధానం APOE4 యొక్క ప్రభావాలను నిరోధించడం మాత్రమే కాకుండా దానిని పూర్తిగా భర్తీ చేయడం. Gladstone Institutes మరియు అనేక విశ్వవిద్యాలయ వైద్య కేంద్రాల వద్ద పరిశోధకులు ఎలుక నమూనాలు మరియు మానవ కణ సంస్కృతిలో సరిదిద్దే జన్యువును అందించడం ద్వారా - సారాంశపూర్వకంగా APOE3 లేదా APOE2 కోడింగ్ సూచనలను న్యూరాన్‌లలో ప్రవేశపెట్టడం - మెదడు యొక్క పరమాణు వాతావరణాన్ని ఆరోగ్యకరమైన స్థితిలోకి మార్చవచ్చని ప్రదర్శించారు. ఉద్దేశ్యం APOE4-వ్యక్తీకరణ కణాలను APOE3 వ్యక్తీకారులకు చేరుపెట్టడం, amyloid సంపాదన మరియు neuroinflammation రెండింటినీ ఏకకాలంలో తగ్గించడం.

డెలివరీ సవాలు కఠిన. blood-brain barrier ను దాటి కోడ్ చేసిన జన్యువు చికిత్స నిర్మాణాలను సరిపోయే కణ రకాలలోకి పొందటానికి - ప్రధానంగా astrocytes, మెదడు యొక్క సহాయక కణాలు ఎక్కువ APOE ను ఉత్పత్తి చేస్తాయి - చాలా నిర్దిష్ట tropism కలిగిన వైరల్ వెక్టర్‌లు అవసరం. Adeno-associated viruses, ముఖ్యంగా AAV9 మరియు కొత్తగా ఇంజనీరు చేసిన వైవిధ్యాలు, intrathecal లేదా intravenous డెలివరీ తర్వాత astrocytes ను transduce చేయగల సామర్థ్యాన్ని చూపించాయి, వాటిని ప్రధాన అభ్యర్థులుగా చేస్తుంది. APOE4-సంబంధిత Alzheimer's ప్రమాదాలను లక్ష్యంగా చేసిన ప్రారంభ-దశ క్లినికల్ ట్రయల్‌లు అనేక సంస్థలలో ప్రణయన దశలో ఉన్నాయి.

Base Editing: మరింత సూక్ష్మమైన ఎంపిక

సాంప్రదాయిక జన్యువు భర్తీ కు అతీతంగా, base editing యొక్క ఉభయోచిత క్షేత్రం మరింత సర్జికల్ విధానాన్ని అందిస్తుంది. Base editors — CRISPR యంత్రాల నుండి ఆకర్షిత ఇంజనీర్ చేసిన ప్రోటీన్‌లు — డబుల్ హెలిక్‌ను కత్తిరించకుండా ఏక DNA అక్షరాలను మార్చగలవు, ఆశయచేసిన ఫలితాల ప్రమాదాన్ని నాటకీయంగా తగ్గించటం. APOE3 మరియు APOE4 మధ్య వ్యత్యాసం ఒకే న్యూక్లియోటైడ్ మార్పుకు వస్తుంది. ఈ మార్పుని రివర్స్ చేయడానికి రూపకల్పన చేసిన base editors కణ పంక్తులు మరియు జంతువుల నమూనాలలో ఆశాజనక ఫలితాలను చూపించాయి, మరియు ఖచ్చితత్వం ఉపచారక అనువర్తనం కోసం వాటిని ముఖ్యంగా ఆకర్షణీయంగా చేస్తుంది: APOE4 వాహకులను ఏదైనా లక్షణాలు ఉద్భవించడానికి ముందే చికిత్స చేయడం, బహుశా Alzheimer's వ్యక్తీకరణకు దశాబ్దాల ఎక్కువ ముందుగా.

APOE పరిశోధన యొక్క విస్తృత ప్రకృతిభూమి

APOE4 యొక్క ఆల్హిమర్‌లో పాత్ర ఏకాంతంగా ఉండదు. పరిశోధకులు APOE స్థితి ప్రస్తుతం ఆమోదిత Alzheimer's చికిత్సల సామర్థ్యాన్ని సవరించిందని కనుగొన్నారు, lecanemab మరియు donanemab సహా, రెండూ amyloid పలకలను లక్ష్యం చేస్తాయి. ఈ ఔషధాలపై APOE4 వాహకులు amyloid-సంబంధిత ఇమేజింగ్ అసాధారణతల యొక్క గణనీయంగా ఎక్కువ ప్రమాదాన్ని ఎదుర్కుంటారు — microbleeds మరియు మెదడులో వాపు — ఇది ప్రిస్క్రిబ్ చేయడానికి ముందు APOE జన్యు రకం నిర్ణయణను కోసం పిలుపులను ప్రేరేపించిన.

ఇంతలో, అరుదైన APOE2 వైవిధ్యం - జనాభాలో కేవలం 7 శాతం నుండి కనిపించటం - ఇతర ప్రమాద కారకాలు కలిగిన ప్రజలలో కూడా Alzheimer's కు ఇచ్చట నష్టకరం రక్షణను అందించిన కనిపిస్తుంది. APOE2 రక్షణపర్చేది కూడానటానికి ఎందుకు అని అర్థం చేసుకోవడం దీని నిర్మాణ లక్షణాలను నకిలీ చేయిన చిన్న అణువులను అభివృద్ధిచేయడానికి ప్రయత్నాలను ప్రేరేపించిన, జన్యు సవరణ అవసరం లేకుండా APOE2-ఇష్ట స్థితిని ఫార్మకోలజికల్‌గా సృష్టిస్తుంది. అనేక ఆ సమ్మేళనాలు ప్రారంభ preclinical అభివృద్ధిలో ఉన్నాయి.

Gene therapy సాంకేతికత, నిర్మాణ జీవశాస్త్రం insights, మరియు పెద్ద-స్కేల్ APOE పరిశోధన యొక్క కలయిక క్లినికల్ జోక్యమలకు నిజమైన momentum సృష్టిస్తోంది. APOE4 యొక్క కనీసం ఒక కాపీని కలిగిన ప్రపంచవ్యాప్త సుమారు 2 బిలియన్ ప్రజల కోసం, Alzheimer's పరిశోధన యొక్క తరువాతి దశాబ్దం వ్యాధి యొక్క చరిత్రలో చాలా ఉపయోగకరమైనటువంటిది కావచ్చు.

ఈ వ్యాసం Live Science ద్వారా రిపోర్టింగ్ ఆధారంగా ఉంది. అసలు వ్యాసాన్ని చదవండి.