టీ-కణాల అలసటకు కారణమైన ZMYND8 జన్యువును సెయింట్ జూడ్ శాస్త్రవేత్తలు గుర్తించారు

రోగనిరోధక కణాలు ఎందుకు అలసిపోతాయి

రోగి స్వంత రోగనిరోధక వ్యవస్థను వ్యాధితో పోరాడటానికి నియోగించే ఇమ్యునోథెరపీ, క్యాన్సర్ ఉన్న కొంతమంది పెద్దలు మరియు పిల్లల జీవితకాలాన్ని పొడిగించింది. అయితే, అనేక పీడియాట్రిక్ ఘన కణితులపై ఈ వ్యూహం పోరాడటంలో ఇబ్బంది పడింది. హత్య చేయాల్సిన టీ-కణాలు పరిశోధకులు అలసట అని పిలిచే ప్రక్రియలో తమ ప్రభావాన్ని కోల్పోవచ్చు — ఇది రోగనిరోధక కణాలు ఇప్పటికీ ఉన్నప్పటికీ పనితీరు బలహీనంగా ఉండే స్థితి.

వైరస్ల వల్ల సంక్రమించిన లేదా క్యాన్సర్గా మారిన కణాలను నాశనం చేయడానికి బాధ్యత వహించే రోగనిరోధక వ్యవస్థ శాఖ CD8+ టీ-కణాలు. ఈ కణాలు దీర్ఘకాలం వ్యాధి-సంబంధిత సంకేతాలను ఎదుర్కొన్నప్పుడు — పెరుగుతున్న ఘన కణితి లేదా దీర్ఘకాలిక వైరల్ సంక్రమణ యొక్క నిరంతర యాంటిజెన్ ఒత్తిడి — అవి అధికంగా ఉత్తేజితమవుతాయి. ఆ నిరంతర అధిక ఉత్తేజం వాటిని ఇంటర్లూకిన్-2 (IL-2) పట్ల తక్కువ ప్రతిస్పందన కలిగించేలా చేస్తుంది, ఇది టీ-కణాలను ఉత్తేజపరిచే ముఖ్యమైన సంకేతం. పరిమిత పనితీరుతో అలసట స్థితిలో చిక్కుకున్న అవి, కణితి లేదా సంక్రమణ ముందుకు సాగకుండా ఇకపై ఆపలేవు.

సెయింట్ జూడ్ చిల్డ్రన్స్ రీసెర్చ్ హాస్పిటల్ శాస్త్రవేత్తలు దీర్ఘకాలిక అధిక ఉత్తేజం మరియు అలసట మధ్య పరమాణు సంబంధాన్ని కనుగొనడానికి బయలుదేరారు, దానిని గుర్తించడం టీ-కణాల పనితీరు కుప్పకూలకుండా నిరోధించే మార్గాన్ని వెల్లడిస్తుందని ఆశించారు. వారి అన్వేషణ ఒకే జన్యువును సూచించింది: ZMYND8. ఈ ఫలితాలు Natureలో ప్రచురించబడ్డాయి.

ZMYND8 అనే పరమాణు బ్రేక్

సాధారణ పరిస్థితులలో, ZMYND8 ద్వారా ఎన్కోడ్ చేయబడిన ప్రోటీన్, IL-2 రిసెప్టర్ జన్యువు Il2raతో సహా నిర్దిష్ట జన్యువుల క్రియాశీలతపై బ్రేక్గా పనిచేస్తుంది. ఆ రిసెప్టర్ వ్యక్తీకరణను నియంత్రించడం ద్వారా, ZMYND8 ఒక టీ-కణం IL-2 సంకేతానికి ఎంత బలంగా ప్రతిస్పందించగలదో పరిమితం చేస్తుంది.

ఈ బ్రేక్ను హైజాక్ చేయవచ్చని అధ్యయనం చూపిస్తుంది. దీర్ఘకాలిక వైరల్ సంక్రమణలు మరియు కొన్ని క్యాన్సర్లు ZMYND8ను స్వాధీనం చేసుకోగలవు, దానిని ఉపయోగించి టీ-కణాలను నిమగ్నమై ఉంచే క్రియాశీలత మార్గాలను మూసివేస్తాయి. వాస్తవానికి, సాధారణంగా రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలను సమతుల్యంగా ఉంచడంలో సహాయపడే నియంత్రణ యంత్రాంగం ఆతిథ్యం వ్యతిరేకంగా మళ్లించబడుతుంది.

రచయితలు ZMYND8ను ఒక ఎపిజెనెటిక్ రియోస్టాట్గా వర్ణిస్తారు — సాధారణ ఆన్-ఆఫ్ స్విచ్ కాదు, ఒక డయల్. నమూనా ప్రకారం, దీర్ఘకాలిక యాంటిజెన్ ఉత్తేజం (పరిశోధకులు "సిగ్నల్ 1" అని పిలిచేది) ZMYND8ను సైటోకైన్ సంకేతాన్ని ("సిగ్నల్ 3" అని పిలుస్తారు) అణచివేయడానికి ప్రేరేపిస్తుంది, మరియు ఆ కలయిక కణాలను అలసట స్థితిలో లాక్ చేస్తుంది.

రెండు సంకేతాలు, ఒక విరిగిన సర్క్యూట్

టీ-కణ క్రియాశీలత అనేక ఇన్పుట్ల కలయికపై ఆధారపడి ఉంటుంది. యాంటిజెన్ గుర్తింపు ఒక టీ-కణానికి ఏమి దాడి చేయాలో చెబుతుంది, అయితే IL-2 వంటి సైటోకైన్ సంకేతాలు అది ఎంత శక్తివంతంగా ప్రతిస్పందించాలో మరియు ఎంతకాలం కొనసాగాలో చెబుతాయి. యాంటిజెన్ సంకేతం ఎప్పుడూ వదలకపోతే, ZMYND8 సైటోకైన్ భుజంపై తన అణచివేతను పెంచుతుంది, మరియు రెండు మార్గాలు అసమతుల్యతకు లోనవుతాయి. విస్తరించి దాడి చేయాల్సిన కణం బదులుగా మందగిస్తుంది. అలసట అనేది కణాలు శక్తిని కోల్పోవడం మాత్రమే కాదు, వాటిని వెనక్కి లాగే క్రియాశీల జన్యు కార్యక్రమం అని ఈ చట్రం వివరించడంలో సహాయపడుతుంది.

జన్యువు తొలగించినప్పుడు ఏమి జరుగుతుంది

ZMYND8 అలసటకు కారణమా లేక కేవలం గుర్తు మాత్రమేనా అని పరీక్షించడానికి, సెయింట్ జూడ్ బృందం Zmynd8ను తొలగించి పరిణామాలను గమనించింది. కణితులు మరియు దీర్ఘకాలిక సంక్రమణలపై CD8+ టీ-కణ పనితీరు మెరుగుపడింది, ఇది జన్యువు అలసట లక్షణానికి నిజమైన ప్రేరకం అని, యాదృచ్ఛిక పరిశీలకుడు కాదు అని సూచిస్తుంది.

"ఇప్పుడు CD8+ టీ-కణ అలసటను అధిగమించి వాటి పనితీరును మెరుగుపరచడానికి మాకు ఒక మార్గం ఉండవచ్చు" అని సంబంధిత రచయిత, సెయింట్ జూడ్ ఇమ్యునాలజీ విభాగం చైర్ హాంగ్బో చి, Ph.D. అన్నారు. జన్యువు తొలగించినప్పుడు కణితులు మరియు దీర్ఘకాలిక సంక్రమణలపై CD8+ టీ-కణ పనితీరు మెరుగుపడిందని, ఈ చికిత్సలను బలోపేతం చేయడానికి అన్వేషించగల సంభావ్య కొత్త చికిత్సా లక్ష్యాన్ని సూచిస్తుందని ఆయన పేర్కొన్నారు.

ముఖ్యంగా, ఈ ప్రయోజనం జోక్యాన్ని ఇప్పటికే ఉన్న ఇమ్యునోథెరపీతో జత చేయడంపై ఆధారపడలేదు. జన్యువును తొలగించడం దానంతట అదే యాంటీట్యూమర్ మరియు యాంటీవైరల్ ప్రతిస్పందనలను మెరుగుపరిచింది. ZMYND8ను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం ఇమ్యునోథెరపీతో సహకారంగా పనిచేయగలదని, ఇప్పటికే క్లినికల్ ఉపయోగంలో ఉన్న చికిత్సల ప్రభావాన్ని సంభావ్యంగా విస్తరించగలదని ఫలితాలు మరింత సూచిస్తున్నాయి.

పీడియాట్రిక్ ఘన కణితులకు ఇది ఎందుకు ముఖ్యం

పీడియాట్రిక్ ఘన కణితులు ఇమ్యునోథెరపీకి ప్రత్యేకంగా నిరోధకతను చూపాయి, మరియు టీ-కణ అలసట దానికి ఒక కారణం. టీ-కణ శక్తిని పునరుద్ధరించే లక్ష్యం ప్రస్తుతం కొంతమంది రోగులకు మాత్రమే సహాయపడే చికిత్సల పరిధిని విస్తరించగలదు, కొంతమంది పెద్దలు మరియు పిల్లల క్యాన్సర్లలో ఇప్పటికే కనిపించిన ప్రయోజనాలను చికిత్స చేయడం కష్టమైన వ్యాధికి విస్తరించగలదు.

ఒక ఎపిజెనెటిక్ నియంత్రకాన్ని లక్ష్యంగా చేసుకోవడం యొక్క ఆకర్షణ ఏమిటంటే అది అనేక దిగువ ప్రభావాలకు పైన ఉంటుంది. ఒకే సైటోకైన్ లేదా రిసెప్టర్ను బలవంతంగా పని చేయించడానికి ప్రయత్నించడం బదులు, ZMYND8ను తగ్గించడం అలసట నిశ్శబ్దం చేసిన మొత్తం క్రియాశీలత కార్యక్రమాన్ని విడుదల చేయవచ్చు. ఆ పైస్థాయి స్థానం దానిని కలయిక విధానాలకు ఆకర్షణీయమైన అభ్యర్థిగా చేస్తుంది, ఇక్కడ ఒకే జోక్యం ఇప్పటికే ఉన్న చికిత్సలను పూర్తిగా భర్తీ చేయడం బదులు వాటిని మెరుగ్గా పని చేయించగలదు.

మిగిలి ఉన్న ప్రశ్నలు

ఈ అధ్యయనం ఒక యంత్రాంగాన్ని మరియు ఒక భావన రుజువును స్థాపిస్తుంది, కానీ ఈ ఆవిష్కరణను రోగి-సిద్ధ చికిత్సగా మార్చడానికి చాలా ఎక్కువ పని అవసరం. పరిశోధకులు జన్యువు లేదా దాని ప్రోటీన్ను ఎంపిక చేసి తాత్కాలికంగా లక్ష్యంగా చేసుకునే మార్గాలను అభివృద్ధి చేయాలి, మరియు ఏ రోగులు ఎక్కువ ప్రయోజనం పొందే అవకాశం ఉందో నిర్ణయించాలి.

భద్రత మరొక తెరిచిన ప్రశ్న. టీ-కణ ప్రతిస్పందనలను పరిమితం చేసే అదే బ్రేక్ అధిక వాపు నుండి కణజాలాలను రక్షించవచ్చు, కాబట్టి దానిని పూర్తిగా తొలగించడం జాగ్రత్తగా నియంత్రిత చికిత్సా విధానం నివారించాల్సిన నష్టాలను కలిగించవచ్చు. అలసట స్థితి అత్యంత లోతుగా స్థిరపడిన ఘన కణితులలో ZMYND8ను అణచివేయడం సహాయపడుతుందా, మరియు వివిధ రకాల దీర్ఘకాలిక సంక్రమణలలో ఈ ప్రభావం కొనసాగుతుందా అని కూడా శాస్త్రవేత్తలు తెలుసుకోవాలనుకుంటారు.

ప్రస్తుతానికి, ఈ పని రంగంలో లేని ఒక విషయాన్ని అందిస్తుంది: ఇమ్యునోథెరపీ పరిధిని పరిమితం చేసిన సమస్యపై ఒక నిర్దిష్ట పరమాణు పట్టు. ZMYND8ను సురక్షితంగా నియంత్రించవచ్చని భవిష్యత్ అధ్యయనాలు నిర్ధారిస్తే, సాధారణంగా వదిలేసే దానికంటే చాలా కాలం తర్వాత కూడా టీ-కణాలు పోరాడుతూ ఉండేలా రూపొందించిన కొత్త తరగతి చికిత్సలకు ఈ జన్యువు లక్ష్యంగా మారవచ్చు.

ముఖ్యమైన అంశాలు

• సెయింట్ జూడ్ చిల్డ్రన్స్ రీసెర్చ్ హాస్పిటల్ శాస్త్రవేత్తలు CD8+ టీ-కణ అలసటకు ప్రధాన నియంత్రకంగా ZMYND8ను గుర్తించారు, ఫలితాలను Natureలో ప్రచురించారు.
• సాధారణంగా, ZMYND8 IL-2 రిసెప్టర్ జన్యువు Il2raతో సహా జన్యువులపై పరమాణు బ్రేక్గా పనిచేస్తుంది, IL-2 సంకేతానికి టీ-కణ ప్రతిస్పందనను పరిమితం చేస్తుంది.
• దీర్ఘకాలిక వైరల్ సంక్రమణలు మరియు కొన్ని క్యాన్సర్లు ZMYND8ను స్వాధీనం చేసుకోగలవు, క్రియాశీలత మార్గాలను మూసివేసి టీ-కణాలను అలసట స్థితిలో లాక్ చేస్తాయి.
• Zmynd8ను తొలగించడం కణితులు మరియు దీర్ఘకాలిక సంక్రమణలపై CD8+ టీ-కణ పనితీరును మెరుగుపరిచింది, మరియు ఈ విధానం ఇప్పటికే ఉన్న ఇమ్యునోథెరపీతో సహకారంగా పనిచేయవచ్చు.
• అనేక పీడియాట్రిక్ ఘన కణితులపై ఇమ్యునోథెరపీ పరిమిత విజయాన్ని పరిష్కరించడంలో ఈ ఆవిష్కరణ సహాయపడవచ్చు, అయితే క్లినికల్ అనువర్తనాలు ఇంకా సంవత్సరాల దూరంలో ఉన్నాయి.

ఈ వ్యాసం Medical Xpress నివేదిక ఆధారంగా రూపొందించబడింది. అసలు వ్యాసాన్ని చదవండి.