అల్జీమర్స్ మెదడు మరియు సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవంలో క్రియాశీల meprin-β పెరిగింది

బాగా అధ్యయనం చేయబడిన వ్యాధిలో నిర్లక్ష్యం చేయబడిన ఎంజైమ్

అల్జీమర్స్ వ్యాధి, మెదడులో బీటా-అమిలాయిడ్ చేరడం ద్వారా కొంతవరకు నిర్వచించబడుతుంది. ఇది అమిలాయిడ్ ప్రీకర్సర్ ప్రోటీన్ (APP) అనేక ఎంజైమ్ల ద్వారా ప్రాసెస్ చేయబడినప్పుడు విడుదలయ్యే పెప్టైడ్. వాటిలో β-సెక్రిటేజ్లు ఉన్నాయి, మరియు సంవత్సరాలుగా ఆ సమూహంలోని ఒక సభ్యుడు — BACE1 — పరిశోధన దృష్టిలో అత్యధిక వాటాను ఆకర్షించింది. ఇప్పుడు స్పెయిన్లోని ఒక బృందం, వేరొక ప్రోటీన్ అయిన meprin-β, అల్జీమర్స్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తుల మెదడు మరియు సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవం రెండింటిలోనూ పెరిగిన మరియు క్రియాశీల రూపంలో ఉందని నివేదించింది.

ఈ ఫలితాలు ఇన్స్టిట్యూట్ ఫర్ న్యూరోసైన్సెస్ (IN) లోని అల్టర్డ్ మాలిక్యులర్ మెకానిజం ఇన్ అల్జీమర్స్ డిసీజ్ అండ్ డిమెన్షియా లేబొరేటరీ నుండి వచ్చాయి. ఇది మిగ్యుయెల్ హెర్నాండెజ్ యూనివర్సిటీ ఆఫ్ ఎల్చే (UMH) మరియు స్పానిష్ నేషనల్ రీసెర్చ్ కౌన్సిల్ (CSIC) యొక్క సంయుక్త కేంద్రం. ఈ లేబొరేటరీని జేవియర్ సాజ్ వలేరో నేతృత్వం వహిస్తున్నారు, ఆయన ఈ అధ్యయనానికి ప్రధాన పరిశోధకుడు కూడా. ఈ అధ్యయనం అల్జీమర్స్ రీసెర్చ్ & థెరపీలో ప్రచురించబడింది.

"ఇప్పటివరకు, అల్జీమర్స్ వ్యాధిలో సంబంధిత β-సెక్రిటేజ్గా BACE1 పైనే ఎక్కువ దృష్టి కేంద్రీకృతమైంది," అని సాజ్ వలేరో అన్నారు. "ఈ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తుల మెదడు మరియు సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవంలో క్రియాశీల రూపం పెరిగిన మరొక ప్రోటీన్, meprin-β, ఉందని మా పని చూపిస్తుంది."

రచయితలు ఈ ఫలితాన్ని meprin-β మరియు బీటా-అమిలాయిడ్తో సంబంధం ఉన్న ప్రక్రియల మధ్య సంభావ్య సంబంధానికి కొత్త ఆధారంగా ప్రదర్శిస్తున్నారు, ఇది అల్జీమర్స్ యొక్క గుర్తులలో ఒకటి. ఆ విధానం ఉద్దేశపూర్వకంగా సమతుల్యంగా ఉంది: ఈ పని అనుసరణకు అర్హమైన సంబంధాన్ని గుర్తిస్తుంది, నిరూపితమైన వ్యాధి యంత్రాంగాన్ని కాదు.

క్రియాశీల మరియు నిష్క్రియ రూపాలు పరస్పరం మార్చుకోగలవి కావు

Meprin-β ఒక ఎంజైమ్, ఇది ఒకటి కంటే ఎక్కువ స్థితులలో ఉండగలదు, మరియు పరిశోధకులు ఆ స్థితులను ఒకే కొలతగా కాకుండా వేర్వేరు ప్రశ్నలుగా పరిగణించారు. వారు ప్రోటీన్ యొక్క అపరిపక్వ, నిష్క్రియ రూపాన్ని దాని పరిపక్వ, క్రియాశీల ప్రతిరూపం నుండి స్వతంత్రంగా విశ్లేషించారు.

• అపరిపక్వ meprin-β: ఇంకా పూర్తి ఎంజైమాటిక్ సామర్థ్యాన్ని పొందని రూపం.
• పరిపక్వ meprin-β: క్రియాశీల రూపం, లక్ష్య ప్రోటీన్లను క్లీవ్ చేయగలదు.

ఆ విభజన కేవలం సాంకేతిక వివరం కాదు. APP నుండి బీటా-అమిలాయిడ్ను ఉత్పత్తి చేసే రకమైన క్లీవేజ్ కార్యకలాపాన్ని ఎంజైమ్ యొక్క పరిపక్వ సంస్కరణ మాత్రమే నిర్వహించగలదు. ఒక అధ్యయనం రెండు రూపాలను కలిపి పరిగణిస్తే, ఎంజైమాటిక్ కార్యకలాపంలో నిజమైన మార్పు నిష్క్రియ ప్రోటీన్ సమూహం ద్వారా పలుచన చేయబడవచ్చు లేదా దాచబడవచ్చు, ఫలితాన్ని అర్థం చేసుకోవడం కష్టమవుతుంది. రూపాలను స్వతంత్రంగా కొలవడం ద్వారా, క్రియాశీల జాతి పెరుగుతుందని బృందం ప్రత్యేకంగా నివేదించగలిగింది.

బ్రాక్ స్టేజింగ్ సంకేతాన్ని వ్యాధి పురోగతికి కలుపుతుంది

అల్జీమర్స్ ముందుకు సాగుతున్నప్పుడు ఏమి జరుగుతుందో గుర్తించడానికి, పరిశోధకులు వ్యాధి వివిధ దశల్లో ఉన్న వ్యక్తుల నుండి తీసుకున్న ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ నమూనాలను అధ్యయనం చేసి, అల్జీమర్స్ వ్యాధి లేని వ్యక్తుల నమూనాలతో పోల్చారు. కణజాలం బ్రాక్ దశల ప్రకారం వర్గీకరించబడింది, ఇది వ్యాధి మెదడు అంతటా ఎంతవరకు వ్యాపించిందో వివరించడానికి విస్తృతంగా ఉపయోగించే ప్రమాణం.

వ్యాధి యొక్క మరింత అధునాతన దశలలో, అధిక బ్రాక్ దశలకు అనుగుణంగా, meprin-β యొక్క క్రియాశీల రూపం పెరిగింది. ఆ పెరుగుదల ప్రారంభ దశలలో కనిపించలేదు. ఈ నమూనా, మొదటి నుండి ఉన్న స్థిరమైన లక్షణం కాకుండా, వ్యాధి ముందుకు సాగుతున్న కొద్దీ మరింత స్పష్టమయ్యే ప్రోటీన్ మార్పును సూచిస్తుంది.

మెదడు మరియు వెన్నుపామును చుట్టుముట్టే ద్రవమైన సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవంలో కూడా ప్రోటీన్ యొక్క పెరిగిన స్థాయిలు కనుగొనబడ్డాయి. మెదడు కణజాలం మరియు ద్రవం రెండింటిలోనూ సంకేతాన్ని కనుగొనడం ముఖ్యం, ఎందుకంటే జీవించి ఉన్న రోగులలో సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవం మెదడు కణజాలం కంటే చాలా సులభంగా అందుబాటులో ఉంటుంది.

ఈ పరిశోధనతో పాటు ఉన్న చిత్రాలలో ఇండ్యూస్డ్ ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ (iPSCs) యొక్క కణ సంస్కృతులు ఉన్నాయి, న్యూరాన్లు ఆకుపచ్చ రంగులో మరియు ఆస్ట్రోసైట్లు ఎరుపు రంగులో చూపబడ్డాయి, వీటికి కార్లోస్ అవిలెస్ గ్రానడోస్ ఘనత పొందారు.

రెండవ β-సెక్రిటేజ్ను ఎందుకు ట్రాక్ చేయాలి

బీటా-అమిలాయిడ్ ఆకస్మికంగా కనిపించదు. ఇది APPతో ప్రారంభమయ్యే ప్రాసెసింగ్ గొలుసు యొక్క ఉత్పత్తి, మరియు నిర్దిష్ట బిందువుల వద్ద APPను కత్తిరించే ఎంజైమ్లు ఎంత పెప్టైడ్ ఉత్పత్తి అవుతుందో నిర్ణయిస్తాయి. ఆ గొలుసులో ప్రధాన β-సెక్రిటేజ్గా BACE1 చాలా కాలంగా పరిగణించబడుతోంది. కొత్త పని, ఇతర ఎంజైమ్లు — వాటిలో meprin-β కూడా — ఇదే విధమైన పనిని నిర్వహించగలవు మరియు వ్యాధి జీవశాస్త్రానికి సంబంధితంగా ఉండవచ్చు అనే ఆలోచనకు బరువు జోడిస్తుంది.

APPపై పనిచేసే ఎంజైమ్లు అధ్యయనం చేయడానికి ఆకర్షణీయంగా ఉంటాయి, ఎందుకంటే అవి అల్జీమర్స్ పరిశోధనలో కేంద్రంగా ఉన్న పెప్టైడ్కు పైన ఉన్నాయి. ఒకటి కంటే ఎక్కువ ఎంజైమ్లు బీటా-అమిలాయిడ్ను ఉత్పత్తి చేయగలిగితే, పూర్తి నటీనటుల జాబితాను మ్యాప్ చేయడం వ్యాధిని అర్థం చేసుకోవడంలో భాగమవుతుంది — వాటిలో ఏదైనా సంభావ్య లక్ష్యంగా పరిగణించబడకముందే.

ఈ అధ్యయనం ఏమి స్థాపిస్తుంది మరియు ఏమి స్థాపించదు అనేది స్పష్టంగా చెప్పదగినది:

• మరింత అధునాతన బ్రాక్ దశలలో మెదడులో meprin-β యొక్క క్రియాశీల రూపం పెరిగి ఉందని ఇది నివేదిస్తుంది.
• అల్జీమర్స్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తుల సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవంలో ప్రోటీన్ యొక్క పెరిగిన స్థాయిలను ఇది నివేదిస్తుంది.
• రచయితలు వివరించినట్లుగా, బీటా-అమిలాయిడ్ సంబంధిత ప్రక్రియలతో సంభావ్య సంబంధానికి ఆధారాలను ఇది అందిస్తుంది.
• meprin-β వ్యాధిని నడిపిస్తుందని, లేదా దాని కార్యకలాపాన్ని తగ్గించడం వల్ల వ్యాధి గతి మారుతుందని ఇది చూపించదు.

తెరిచి ఉన్న ప్రశ్నలు

ఫలితాలు సమాధానమిచ్చినన్ని ప్రశ్నలను లేవనెత్తుతాయి, మరియు అంతర్లీన జీవశాస్త్రం పరిష్కరించబడలేదని బృందం యొక్క స్వంత వివరణ గుర్తిస్తుంది. డేటా నుండి అనేక పరిశోధన మార్గాలు సహజంగా అనుసరిస్తాయి:

• క్రియాశీల meprin-β పెరుగుదల బీటా-అమిలాయిడ్ చేరడానికి ముందే జరుగుతుందా, దానితో పాటు ఉంటుందా, లేదా దానిని అనుసరిస్తుందా?
• వ్యాధి యొక్క అదే దశలలో meprin-β కార్యకలాపం BACE1 కార్యకలాపంతో ఎలా పోలుస్తుంది?
• సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవంలో కనుగొనబడిన పెరుగుదల రోగులలో విశ్వసనీయంగా కొలవగలిగేంత స్థిరంగా ఉందా?
• ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ వెలుపల ఉన్న మెదడు ప్రాంతాలలో అపరిపక్వ మరియు పరిపక్వ రూపాలు భిన్నంగా ప్రవర్తిస్తాయా?

ముఖ్యాంశం

ఈ అధ్యయనం అల్జీమర్స్ వ్యాధిలో గమనించదగిన ఎంజైమ్ల చిన్న జాబితాకు ఒక ప్రోటీన్ను జోడిస్తుంది. చాలా కాలం BACE1 నీడలో ఉన్న meprin-β, ఈ పరిస్థితి ఉన్న వ్యక్తుల మెదడులు మరియు సెరెబ్రోస్పైనల్ ద్రవంలో పెరిగిన క్రియాశీల రూపంలో కనిపిస్తుంది, మరియు ఈ పెరుగుదల ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ నమూనాలలో మరింత అధునాతన బ్రాక్ దశలతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. రచయితలు కారణాత్మక పాత్రను క్లెయిమ్ చేయడం మానేసి, బదులుగా ఫలితాలను బీటా-అమిలాయిడ్-సంబంధిత ప్రక్రియలతో సంభావ్య సంబంధానికి ఆధారంగా వివరిస్తారు.

ఒకే β-సెక్రిటేజ్పై సంవత్సరాలుగా దృష్టి కేంద్రీకరించిన ఒక రంగానికి, ఇది మ్యాప్కు అర్థవంతమైన జోడింపు — మరియు అల్జీమర్స్ మెదడులో APPను ఇంకా ఏమి కత్తిరిస్తుందో నిశితంగా పరిశీలించడానికి ఒక ఆహ్వానం.

ఈ వ్యాసం మెడికల్ ఎక్స్ప్రెస్ నివేదిక ఆధారంగా రూపొందించబడింది. అసలు వ్యాసాన్ని చదవండి.