ஒரு சக்திவாய்ந்த புற்றுநோய் சிகிச்சை ஏன் இன்னும் பலன் தராமல் போகலாம்
CAR T-cell therapy என்பது புற்றுநோய் சிகிச்சையில் உள்ள மிகுந்த லட்சியமிக்க யோசனைகளில் ஒன்றாகவே உள்ளது: நோயாளியின் சொந்த நோய் எதிர்ப்பு செல்களை எடுத்து, அவற்றை புற்றுநோயை அடையாளம் காணும் வகையில் மறுபிரயோகம் செய்து, உடலுக்கு வெளியே அவற்றை பெருக்கி, பின்னர் உயிருள்ள மருந்தாக மீண்டும் செலுத்துவது. சில நோயாளிகளில் இந்த அணுகுமுறை நீடித்த நிவாரணத்தை அளித்துள்ளது. மற்றவர்களில், இது எவ்வித பலனையும் அளிக்கவில்லை.
Cell Reports-இல் வெளியிடப்பட்ட ரட்கர்ஸ் பல்கலைக்கழகத்தின் புதிய ஆய்வு, அந்த முரண்பாட்டின் குறைந்தது ஒரு பகுதியுக்கான தெளிவான விளக்கத்தை வழங்குகிறது. நோயாளியின் CD8+ T cells-இன் ஆரம்ப நிலை, ஒரு CAR T product வெற்றிகரமாக உருவாக்கப்படுமா, மேலும் infusionக்கு பின் அது செயல்படுமா என்பதை தீர்மானிக்கும் முக்கியக் காரணிகளில் ஒன்றாக இந்த ஆய்வு அடையாளம் காண்கிறது.
முக்கிய பிரச்சினை cellular senescence. இவை செயலிழந்த, வயதானதுபோன்ற நிலையைக் கடந்து சென்ற நோய் எதிர்ப்பு செல்கள்; இவை இனி பயனுள்ளதாகப் பிரிந்து பெருகுவதில்லை, நகர்வுத் திறனும் குறைகிறது, மேலும் நோயுற்ற செல்களை அழிக்கும் திறனின் ஒரு பகுதியை இழக்கின்றன. நோயாளியின் T cells-ஐ சேகரித்து அவற்றை ஆய்வகத்தில் பெருக்குவதையே சார்ந்த ஒரு சிகிச்சைக்கு, இது பெரிய உற்பத்தி மற்றும் உயிரியல் கட்டுப்பாடாகும்.
ஆய்வாளர்கள் கண்டது என்ன
ரட்கர்ஸ் குழு cytotoxic CD8+ T cells-ஐ மையமாகக் கொண்டது; இவை நோய் எதிர்ப்பு அமைப்பின் பிரதான புற்றுநோய்-அழிக்கும் மக்கள்தொகை. ஆய்வின் படி, இந்த செல்களில் senescence பொதுவாகக் காணப்படுகிறது, மேலும் வயதுடன் அதிகரிக்கிறது. இளம் பெரியவர்களில், இரத்தத்தில் சுற்றும் CD8+ T cells-இன் சுமார் 20% முதல் 30% வரை senescent ஆக இருக்கலாம். 55 வயது மற்றும் அதற்கு மேற்பட்டவர்களில், அந்த விகிதம் 55% முதல் 80% வரை உயரலாம்.
CAR T தயாரிப்பு வலுவான expansion-ஐ சார்ந்திருப்பதால் இது முக்கியம். அதிக senescence burden கொண்ட தானதாரர்களிடமிருந்து எடுக்கப்பட்ட CD8+ T cells-ஐ சாதாரண CAR T manufacturing conditions-இல் வளர்த்தபோது, குறைந்த senescence அளவுள்ள தானதாரர்களின் செல்களுடன் ஒப்பிடுகையில் அவை குறிப்பிடத்தக்க அளவு குறைவாக விரிந்தன.
அதற்குப் பிறகு, senescent T cells-இன் gene signatures-ஐ பயன்படுத்தி, CAR T சிகிச்சை ஏற்கனவே பெற்றிருந்த lymphoma நோயாளிகள் குறித்த வெளியிடப்பட்ட clinical data-வை குழு பகுப்பாய்வு செய்தது. ஆரம்ப செல்களிலும் முடிக்கப்பட்ட cell products-இலும் அதிகமாக senescence signatures இருந்த நோயாளிகள், சிகிச்சை தோல்வியடைவதற்கான வாய்ப்பு குறிப்பிடத்தக்க அளவு அதிகமாக இருந்தது.
இந்தக் கண்டுபிடிப்பு, manufacturing observation-ஐ clinical outcome-உடன் இணைக்கிறது. இது சில cell products-ஐ அளவில் தயாரிப்பது கடினம் என்பதே பிரச்சினை அல்ல, செல்களின் உயிரியல் நிலை இறுதி சிகிச்சையிலும் தொடர்ந்து, நோயாளியின் உடலுக்குள் அதன் செயல்திறனை பாதிக்கலாம் என்பதையும் சுட்டிக்காட்டுகிறது.
செல் சிகிச்சையின் அடுத்த கட்டத்திற்கு இது ஏன் முக்கியம்
CAR T துறை vector-கள், receptor-கள், conditioning regimens, மற்றும் patient selection ஆகியவற்றை பல ஆண்டுகளாக மேம்படுத்தி வருகிறது. இந்த ஆய்வு, குறைவாகத் தெரியும் ஆனால் முடிவை தீர்மானிக்கக்கூடிய ஒரு மாறிலி மீது கவனத்தை மாற்றுகிறது: சிகிச்சையை உருவாக்க பயன்படும் நோய் எதிர்ப்பு செல்களின் அடிப்படை fitnesஸ்.
இதன் manufacturing மற்றும் clinical planning இரண்டிலும் உடனடி தாக்கம் உள்ளது. உற்பத்தி தொடங்கும் முன் senescence-ஐ நம்பகமாக அளவிட முடிந்தால், எந்த நோயாளிகளுக்கு பலவீனமான product அல்லது செயல்படும் product எதுவும் கிடைக்காமல் போகும் ஆபத்து அதிகம் என்பதை சிகிச்சை குழுக்கள் கண்டறிய முடியும். இது எதிர்பார்ப்புகளை மேம்படுத்தவும், உற்பத்தி முடிவுகளை எளிமைப்படுத்தவும், மேலும் முன்கூட்டிய தலையீட்டு உத்திகளுக்கு ஆதரவாகவும் இருக்கும்.
இது source material அனைத்தையும் சமமாகப் பயன்படுத்தக்கூடியதாகக் கருதுவதற்குப் பதிலாக, cell quality அடிப்படையில் manufacturing workflows-ஐ மறுவடிவமைப்பதற்கும் வழி திறக்கிறது. Senescence-க்கு screening செய்வது, ஆரோக்கியமான cell populations-ஐ enrich செய்வது, அல்லது senescent நிலையை மீட்டெடுக்க அல்லது தவிர்க்கும் வழிகளை உருவாக்குவது, response rates-ஐ மேம்படுத்தும் முக்கியக் கருவிகளாக மாறக்கூடும்.
ஆராய்ச்சி சிக்னலிலிருந்து நடைமுறை triage tool வரை
இந்த ஆய்வு CAR T failure-ஐ முழுமையாக தீர்த்துவிட்டதாகக் கூறவில்லை. Cancer biology, tumor burden, immune suppression, மற்றும் treatment timing ஆகியவை அனைத்தும் இன்னும் முக்கியமானவை. ஆனால் இது, மருந்து தயாரிக்கப்படும் முன்பும் நோயாளிக்கு infusion செய்யப்படும் முன்பும் அளவிடக்கூடிய ஒரு upstream காரணியை அடையாளம் காட்டுகிறது.
அது முடிவை மிகுந்த பயனுள்ளதாக்குகிறது. சிகிச்சை தோல்விக்கான பல விளக்கங்கள், சிகிச்சை ஏற்கனவே தோல்வியடைந்த பின்னரே வெளிப்படும். அதற்கு மாறாக, ஆரம்ப T cells-இன் நிலை என்பது உற்பத்தியாளர்களும் மருத்துவர்களும் செயல்முறையின் முன்பகுதியில் மதிப்பிடக்கூடிய ஒன்றாகும்.
செலவான, தனிப்பட்ட, மற்றும் காலஅவசரமான சிகிச்சைக்கு, இந்த வேறுபாடு முக்கியம். சேகரிப்பு கட்டத்தில் சிறந்த முன்னறிவிப்பு வீணான முயற்சியைக் குறைக்கவும், அவர்களின் செல்கள் வலுவான CAR T product-ஐ ஆதரிக்க வாய்ப்பில்லை என்ற நிலையில் இருக்கும் நோயாளிகளை மாற்று உத்திகளுடன் பொருத்தவும் உதவலாம்.
அடுத்தது என்ன
இந்தக் கண்டுபிடிப்புகள், செல் சிகிச்சை manufacturing-இன் மேலும் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மற்றும் உயிரியல் ரீதியாக அறிவார்ந்த காலத்தைக் குறிப்பதாக உள்ளன. நோயின் அடிப்படையில் ஒரு நோயாளி CAR T-க்கு தகுதியானவரா என்று மட்டும் கேட்பதற்குப் பதிலாக, அந்த நோயாளியின் நோய் எதிர்ப்பு செல்கள் நீடித்த சிகிச்சையை உருவாக்கத் தகுதியான அளவு fit ஆக உள்ளனவா என்பதையும் துறை கேட்க வேண்டியிருக்கலாம்.
எதிர்கால ஆய்வு, senescence-ஐ மீட்டெடுக்க முடியுமா, ஆரோக்கியமான T cell subpopulations-ஐ முன்னுரிமையுடன் தனிமைப்படுத்த முடியுமா, மற்றும் routine clinical decision-making-இல் senescence signatures-ஐ சேர்க்க வேண்டுமா என்பதிலேயே கவனம் செலுத்தும். அவை வெற்றி பெற்றால், கிடைக்கும் பயன் குறிப்பிடத்தக்கதாக இருக்கும்: சிறந்த products, மேலும் கணிக்கக்கூடிய outcomes, மற்றும் குறைந்த நம்பிக்கையுடன் கடினமான சிகிச்சையை அனுபவிக்க வேண்டிய குறைந்த நோயாளிகள்.
இப்போது, ரட்கர்ஸ் ஆய்வு புற்றுநோய் நிபுணர்களுக்கும் நோயாளிகளுக்கும் நீண்ட காலமாக ஏமாற்றம் அளித்த ஒரு பிரச்சினைக்கு துல்லியத்தை கூட்டுகிறது. CAR T therapy புற்றுநோயை சிகிச்சையளிப்பது கடினம் என்பதாலேயே மட்டும் தோல்வியடைவதில்லை. சில சந்தர்ப்பங்களில், சிகிச்சையை உருவாக்க வேண்டிய raw material manufacturing தொடங்கும் முன்பே biologically worn down ஆகியிருப்பதால் அது தோல்வியடையலாம்.
இந்த கட்டுரை Medical Xpress வழங்கிய செய்திப்பதிவை அடிப்படையாகக் கொண்டது. மூலக் கட்டுரையைப் படிக்கவும்.
Originally published on medicalxpress.com
