Ett nytt leveransmedel för mRNA-medicin

BreezeBio, ett startupföretag som specialiserar sig på polymera nanopartikelbaserad läkemedelsleverans, har samlat in $60 miljoner i venturekapital för att utveckla en mRNA-terapi för diabetes. Företagets tillvagagångssätt kombinerar mRNA-plattformen — validerad spektakulärt av COVID-19-vacciner — med ett eget nanopartikelbärarsystem som är utformat för att målrikta bukspottkörteln med en precision som lipidnanopartiklar, den nuvarande industristandardlen, inte kan uppnå.

Finansieringen kommer att stödja preklinisk utveckling och tidiga kliniska studier av företagets huvudsakliga program, som syftar till att använda mRNA för att instruera bukspottkörtels celler att producera funktionell insulin eller återställa insulinkänsligheten. Om det lyckas kan terapin representera ett paradigmskifte i diabetesbehandling — från daglig symptomhantering till en potentiell regenerativ metod som tar itu med underliggande biologi av sjukdomen.

Diabetes drabbar en beräknad 537 miljoner vuxna världen över, ett tal som beräknas stiga till 783 miljoner till 2045. Sjukdomen utgör en enorm börda för sjukvårdssystemen och kostar hundratals miljarder dollar årligen för behandling, komplikationer och förlorad produktivitet. Nuvarande behandlingar — främst insulininjektioner för typ 1-diabetes och en kombination av orala läkemedel och insulin för typ 2 — styr blodsocker men botar inte eller förändrar fundamentalt sjukdomens förlopp.

Varför polymera nanopartiklar

Den centrala utmaningen för någon mRNA-terapi är leverans. mRNA-molekyler är bräckliga, snabbt nedbrytade av enzymer i kroppen, och för stora och negativt laddade för att korsa cellmembran på egen hand. De måste pakas in i skyddande bärarmedel som kan transportera dem till rätt celler och frigöra dem intakt inuti cellens cytoplasma, där den molekylära maskineriet som behövs för att översätta mRNA till protein finns.

Lipidnanopartiklarna (LNP) som används i COVID-19-vacciner löste detta problem briljant för vacciner, som målriktar muskelceller och immunceller som är relativt lätta att nå. Men LNP har en stark naturlig tendens att ackumuleras i levern efter intravenös injektion, vilket gör dem mindre effektiv för att leverera mRNA till andra organ som bukspottkörteln, lungorna eller hjärnan.

BreezeBios polymera nanopartiklar är konstruerade för att övervinna denna begränsning. Genom att justera den kemiska sammansättningen, storleken och ytegenskaperna hos polymerbärarna kan företaget finjustera deras biofördelning — var de hamnar i kroppen — för att förorsakande målrikta specifika organ. För diabetesprogram är partiklarna utformade för att nå bukspottkörtels öar, de klustren av celler som producerar insulin och andra metaboliska hormoner.

Vetenskapen om bukspottkörtels målinriktning

Att målrikta bukspottkörteln har varit en av de svåraste utmaningarna inom läkemedelsleverans. Organen är belägen djupt i buken, bakom magen, och mottar endast en liten del av kardiaputmatningen — vilket innebär att systemiskt administrerade läkemedel är utspädda innan de anländer. Bukspottkörtels öar, som utgör endast cirka 1-2 procent av organets massa, är ännu svårare att nå selektivt.

BreezeBios tillvagagångssätt involverar konstruktion av nanopartiklar med ytligander — molekylära krokar — som binder till receptorer som specifikt uttrycks på öcellerna. Denna aktiva målstrategi, i kombination med partiklarnas optimerade storlek för att korsa bukspottkörtels blodkärl, är utformad för att koncentrera mRNA-nyttolasten där den behövs samtidigt som den minimerar off-target-leverans till levern och andra organ.

Företaget har publicerat preklinisk data som visar att dess polymera nanopartiklar kan leverera mRNA till bukspottkörtels öceller i djurmodeller med effektivitet flera gånger högre än konventionella LNP. Det översatta proteinet upptäcktes i öcellerna på nivåer som är tillräckliga för att producera en mätbar fysiologisk effekt — ett kritiskt bevis på att leveranssystemet fungerar i en levande organism.

mRNA bortom vacciner

BreezeBios arbete är en del av en bredare strävan att utöka mRNA-plattformen bortom infektionssjukdomsvacciner till terapeutiska tillämpningar. Sedan framgången med Pfizer-BioNTech och Moderna COVID-19-vacciner demonstrerade att mRNA kunde administreras säkert till miljarder människor, har forskare sprintat för att tillämpa teknologin på cancerimmunterapi, sällsynta genetiska sjukdomar, autoimmuna tillstånd och nu metaboliska störningar som diabetes.

Attraktionen med mRNA som en terapeutisk modalitet är att den är i sig programmerbara. När ett leveranssystem väl är utvecklat kan mRNA-nyttolasten bytas ut för att koda praktiskt taget vilket protein som helst, vilket gör samma plattform tillämplig på många olika sjukdomar. Denna modularitet accelererar utvecklingstiderna och minskar kostnaderna jämfört med traditionell biologiska, som måste tillverkas som färdiga proteiner.

För diabetes specifikt utforskas flera mRNA-baserade tillvagagångssätt. Några syftar till att leverera mRNA som kodar insulin direkt, vilket ger ett långverkande alternativ till injektioner. Andra, som BreezeBios, målriktar uppströmsbiology — omprogrammering av celler för att återställa normal insulinproduktion eller känslighet. Ännu andra använder mRNA för att uttrycka immunmodulerande proteiner som kan förhindra den autoimmuna förstöringen av betaceller vid typ 1-diabetes.

Vägen till kliniken

Trots vetenskapslöftet står mRNA-terapeutika för kroniska sjukdomar inför utmaningar som vacciner inte gör. Ett vaccin kräver endast en eller två doser för att förbereda immunsystemet, medan en terapi för diabetes sannolikt skulle kräva upprepad administrering under en patients livstid. Detta väcker frågor om långsiktig säkerhet, immunogenitet — kroppens tendens att montera ett immunsvar mot leveransbäraren själv — och praktikaliteten hos dosregimen.

BreezeBio har indikerat att dess polymera nanopartiklar är utformade för att minimera immunogenitet genom noggrant urval av biokompatibla och biologiskt nedbrytbara polymerer. Företaget utforskar också sustained-release-formleringar som kan minska doseringfrekvensen, potentiellt till månatliga eller till och med kvartalsvisa injektioner — en betydande förbättring jämfört med de dagliga eller veckovisa insulinregimen som många patienter för närvarande lider av.

De $60 miljoner i finansiering ger BreezeBio en bana för att utveckla sitt huvudprogram genom de återstående prekliniska studier som behövs för att ansöka om en utredningsdroganöversikt och påbörja första-i-människa kliniska studier. Om data håller upp kan företaget testa sin mRNA-diabetesterapi hos patienter inom de närmaste två till tre åren.

För diabetessamfundet — patienter, kliniker och betalare — är utsikterna till en behandling som går bortom blodsokerhantering för att ta itu med rotorsakerna till sjukdomen både tilltalande och länge försenad. BreezeBios polymera nanopartikelplattform representerar en av flera lovande vägar mot detta mål, och investeringen tyder på att det vetenskapliga och affärsmässiga fallet är övertygande nog att satsa på.

Denna artikel är baserad på rapportering av endpoints.news. Läs den ursprungliga artikeln.