Кризис, требующий новых подходов
Мир иссякает в эффективных антибиотиках, и последствия уже измеряются человеческими жизнями. Устойчивость к противомикробным препаратам, способность бактерий и других патогенов эволюционировать в защиту от препаратов, предназначенных их убивать, ежегодно уносит примерно 1,27 миллиона жизней и способствует почти пяти миллионам смертей во всём мире. Конвейер новых антибиотических препаратов замедлился до малой доли того, что было десятилетия назад, поскольку фармацевтические компании перенаправили свои исследовательские инвестиции в более прибыльные терапевтические области. В этот растущий кризис вступил Сезар де ла Фуэнте, учёный из Университета Пенсильвании, который коренным образом переосмысляет, откуда берутся антибиотики и как они открываются.
Подход де ла Фуэнте представляет собой парадигматический сдвиг в открытии лекарств. Вместо того чтобы следовать традиционному пути скрининга образцов почвы и микробных культур на предмет противомикробной активности, методу, который дал убывающие результаты с его золотого века в середине двадцатого века, он обратился к искусственному интеллекту для изучения огромных биологических баз данных, которые ни один человеческий исследователь не мог бы анализировать вручную. Результаты были поразительными, выявляя потенциальные антибиотические соединения, скрытые в местах, о которых никто не думал искать.
Добыча геномов вымерших видов
Одно из самых поразительных направлений исследований де ла Фуэнте включает поиск антимикробных пептидов в геномах вымерших организмов. Используя алгоритмы машинного обучения, обученные распознавать структурные особенности, связанные с антибиотической активностью, его команда проанализировала реконструированные генетические последовательности неандертальцев, денисовцев и других древних гоминидов. ИИ выявил пептиды, которые при синтезе в лаборатории проявляли подлинную противомикробную активность против современных устойчивых к препаратам бактерий.
Концепция одновременно элегантна и провокационна. Эти древние организмы развивали противомикробные защиты на протяжении сотен тысяч лет естественного отбора, но конкретные задействованные пептиды были потеряны для науки, когда вид вымер. Используя ИИ для выявления этих соединений в реконструированных геномах, де ла Фуэнте фактически воскрешает фармакопею, которая считалась навсегда потерянной. Это форма молекулярной археологии, использующая вычислительные инструменты для извлечения медицинской ценности из глубокого прошлого.
Подход не ограничивается гоминидами. Команда де ла Фуэнте расширила свой поиск на геномы шерстистых мамонтов, древних морских организмов и других вымерших видов, каждый из которых представляет уникальную эволюционную линию, которая могла развить противомикробные соединения с новыми механизмами действия. Разнообразие источников является стратегическим преимуществом, так как бактерии менее вероятно имели предсуществующую устойчивость к соединениям, с которыми они никогда не встречались.
Человеческое тело как аптека
В параллельной линии исследований де ла Фуэнте обратил внимание ИИ внутрь, изучая белки и пептиды, производимые человеческим организмом. Человеческий протеом содержит тысячи белков, которые служат широкому спектру биологических функций, от структурной поддержки до иммунной защиты. Анализируя эти белки с помощью моделей машинного обучения, его команда выявила фрагменты, которые проявляют противомикробные свойства, но никогда не рассматривались как потенциальные кандидаты на лекарства.
Это открытие имеет глубокие последствия. Если эффективные антибиотики могут быть получены из человеческих белков, они могут предложить преимущества с точки зрения биосовместимости и снижения побочных эффектов. Иммунная система уже использует противомикробные пептиды как часть своей первой линии защиты от инфекции; работа де ла Фуэнте предполагает, что организм может содержать гораздо более крупный арсенал противомикробных соединений, чем ранее предполагалось, ожидающих выявления и развития в терапевтические средства.
Как работает ИИ
Системы машинного обучения в основе исследований де ла Фуэнте работают путём обучения на отношении между последовательностью аминокислот пептида и его противомикробной активностью. Обучаясь на базах данных известных противомикробных пептидов и их свойств, модели развивают понимание структурных особенностей, которые предсказывают активность против различных типов патогенов. Они затем могут сканировать новые последовательности, будь то из древних геномов, человеческих белков или экологической ДНК, и назначать вероятность того, что каждый кандидат будет иметь полезные противомикробные свойства.
Масштаб этого вычислительного подхода - это то, что делает его трансформативным. Традиционный скрининг антибиотиков может оценить несколько тысяч соединений в год. Системы ИИ де ла Фуэнте могут анализировать миллионы последовательностей-кандидатов за дни, выявляя сотни перспективных кандидатов для лабораторного тестирования. Это драматическое ускорение процесса открытия имеет решающее значение, учитывая срочность кризиса устойчивости к противомикробным препаратам.
Как только перспективные кандидаты выявляются вычислительно, команда синтезирует их в лаборатории и тестирует их против панелей устойчивых к препаратам бактерий. Процент успеха был замечательно высоким по сравнению с традиционными методами скрининга, валидируя способность ИИ выявлять подлинные противомикробные соединения из огромных наборов данных. Те, которые показывают активность в лаборатории, затем проходят дальнейшее тестирование для оценки их безопасности и эффективности на животных моделях.
От открытия к влиянию
Проблема преобразования вычислительных открытий в клинические методы лечения остаётся значительной. Разработка лекарств - это длительный и дорогостоящий процесс, и экономические стимулы, которые отвели фармацевтические компании от антибиотиков, остаются в значительной степени неизменными. де ла Фуэнте выступал за необходимость новых моделей финансирования, включая поддерживаемые государством стимулы спроса, которые гарантируют рынок для новых антибиотиков, чтобы многообещающие открытия не умерли в лаборатории.
Несмотря на эти проблемы, работа представляет собой подлинную причину для оптимизма в области, которая была определена пессимизмом на протяжении десятилетий. Демонстрируя, что ИИ может драматически расширить вселенную потенциальных антибиотических соединений, де ла Фуэнте открыл дверь, которую другие исследователи теперь проходят. Команды по всему миру адаптируют аналогичные вычислительные подходы, создавая растущие глобальные усилия, которые могут наконец начать закрывать разрыв между появлением устойчивых инфекций и разработкой новых лекарств для их лечения.
Видение амбициозно, но основано на реальных результатах. Антибиотики будущего могут поступить из геномов видов, которые исчезли тысячелетия назад, из белков нашего собственного тела или из огромных метагеномных баз данных, которые каталогизируют микробное разнообразие каждой экосистемы на Земле. Благодаря искусственному интеллекту, у нас теперь есть инструменты, чтобы найти их.
Эта статья основана на репортаже MIT Technology Review. Прочитайте исходную статью.
