Nowy nośnik dla leków mRNA

BreezeBio, startup specjalizujący się w dostarczaniu leków za pomocą polimerowych nanocząstek, pozyskał 60 milionów dolarów w ramach finansowania venture capital na opracowanie terapii opartej na mRNA dla cukrzycy. Podejście firmy łączy platformę mRNA — znakomicie zwalidowaną przez szczepionki przeciwko COVID-19 — z własnym systemem dostarczania nanocząstek, zaprojektowanym do celowania w trzustkę z precyzją, której lipidowe nanocząstki, obecny standard branżowy, nie są w stanie osiągnąć.

Finansowanie wesprze przedkliniczny rozwój i wczesne badania kliniczne flagowego programu firmy, którego celem jest wykorzystanie mRNA do instruowania komórek trzustkowych w zakresie produkcji funkcjonalnej insuliny lub przywrócenia wrażliwości na insulinę. W przypadku powodzenia terapia mogłaby stanowić zmianę paradygmatu w leczeniu cukrzycy — przejście od codziennego zarządzania objawami do potencjalnie regeneracyjnego podejścia, które adresuje biologię choroby u jej podstaw.

Na cukrzycę choruje szacunkowo 537 milionów dorosłych na całym świecie — liczba ta ma wzrosnąć do 783 milionów do 2045 roku. Choroba ta nakłada ogromne obciążenie na systemy opieki zdrowotnej, generując rocznie koszty setek miliardów dolarów w leczeniu, powikłaniach i utraconej produktywności. Obecne terapie — głównie zastrzyki z insuliny przy cukrzycy typu 1 oraz połączenie leków doustnych i insuliny przy typie 2 — kontrolują poziom cukru we krwi, ale nie leczą choroby ani zasadniczo nie zmieniają jej przebiegu.

Dlaczego polimerowe nanocząstki

Centralnym wyzwaniem dla każdej terapeutycznej cząsteczki mRNA jest jej dostarczenie do celu. Cząsteczki mRNA są wrażliwe, szybko degradowane przez enzymy w organizmie, a ponadto zbyt duże i ujemnie naładowane, by samodzielnie przekraczać błony komórkowe. Muszą być pakowane w ochronne nośniki, które transportują je do właściwych komórek i uwalniają nienaruszone wewnątrz cytoplazmy komórkowej — tam, gdzie znajdują się mechanizmy molekularne niezbędne do translacji mRNA na białko.

Lipidowe nanocząstki (LNPs) stosowane w szczepionkach przeciwko COVID-19 rozwiązały ten problem znakomicie w kontekście szczepionek, których celem są komórki mięśniowe i immunologiczne — stosunkowo łatwe do osiągnięcia. Jednak LNPs mają silną naturalną tendencję do gromadzenia się w wątrobie po podaniu dożylnym, co czyni je mniej skutecznymi w dostarczaniu mRNA do innych narządów, takich jak trzustka, płuca czy mózg.

Polimerowe nanocząstki BreezeBio są inżynieryjnie zaprojektowane do przełamania tego ograniczenia. Poprzez dostosowanie składu chemicznego, wielkości i właściwości powierzchniowych polimerowych nośników firma może precyzyjnie kształtować ich biodystybucję — czyli to, gdzie trafiają w organizmie — tak, by preferencyjnie celować w określone narządy. W programie dotyczącym cukrzycy cząstki zostały zaprojektowane tak, by docierać do wysp trzustkowych — skupisk komórek produkujących insulinę i inne hormony metaboliczne.

Nauka o celowaniu w trzustkę

Celowanie w trzustkę jest jednym z najtrudniejszych wyzwań w dziedzinie dostarczania leków. Narząd ten jest umieszczony głęboko w jamie brzusznej, za żołądkiem, i otrzymuje jedynie niewielki ułamek rzutu serca — co oznacza, że leki podawane ogólnoustrojowo ulegają rozcieńczeniu, zanim dotrą do celu. Wyspy trzustkowe, stanowiące zaledwie około 1–2 procent masy narządu, są jeszcze trudniejsze do selektywnego osiągnięcia.

Podejście BreezeBio polega na inżynieryjnym projektowaniu nanocząstek z ligandami powierzchniowymi — molekularnymi haczykami — które wiążą się z receptorami specyficznie ekspresjonowanymi na komórkach wysp trzustkowych. Ta strategia aktywnego celowania, w połączeniu ze zoptymalizowaną wielkością cząstek umożliwiającą przekraczanie trzustkowego układu naczyniowego, ma na celu koncentrowanie ładunku mRNA tam, gdzie jest potrzebny, przy jednoczesnym minimalizowaniu dostarczania do wątroby i innych narządów.

Firma opublikowała dane przedkliniczne wykazujące, że jej polimerowe nanocząstki mogą dostarczać mRNA do komórek wysp trzustkowych w modelach zwierzęcych z wydajnością kilkukrotnie wyższą niż konwencjonalne LNPs. Przetłumaczone białko zostało wykryte w komórkach wysp trzustkowych na poziomach wystarczających do wywołania mierzalnego efektu fizjologicznego — kluczowego dowodu koncepcji, że system dostarczania działa w żywym organizmie.

mRNA poza szczepionkami

Prace BreezeBio są częścią szerszego wysiłku na rzecz rozszerzenia platformy mRNA poza szczepionki przeciwko chorobom zakaźnym na zastosowania terapeutyczne. Od czasu gdy sukces szczepionek COVID-19 firm Pfizer-BioNTech i Moderna wykazał, że mRNA można bezpiecznie podawać miliardom ludzi, naukowcy ścigają się, by zastosować tę technologię w immunoterapii nowotworów, rzadkich chorobach genetycznych, schorzeniach autoimmunologicznych, a teraz także w zaburzeniach metabolicznych, takich jak cukrzyca.

Atrakcyjność mRNA jako modalności terapeutycznej polega na tym, że jest ono z natury programowalne. Po opracowaniu systemu dostarczania ładunek mRNA można wymienić tak, by kodował praktycznie dowolne białko, co sprawia, że ta sama platforma może być stosowana w wielu różnych chorobach. Ta modułowość przyspiesza harmonogramy rozwoju i obniża koszty w porównaniu z tradycyjnymi biologikami, które muszą być wytwarzane jako gotowe białka.

W przypadku cukrzycy w szczególności badanych jest kilka podejść opartych na mRNA. Niektóre mają na celu bezpośrednie dostarczanie mRNA kodującego insulinę, oferując długo działającą alternatywę dla zastrzyków. Inne, takie jak podejście BreezeBio, celują w biologię wyższego rzędu — reprogramując komórki w celu przywrócenia normalnej produkcji insuliny lub wrażliwości na nią. Jeszcze inne wykorzystują mRNA do ekspresji białek immunomodulujących, które mogłyby zapobiec autoimmunologicznemu niszczeniu komórek beta w cukrzycy typu 1.

Droga do kliniki

Pomimo naukowych obietnic terapeutyki mRNA dla chorób przewlekłych stoją przed wyzwaniami, których nie muszą pokonywać szczepionki. Szczepionka wymaga jedynie jednej lub dwóch dawek do przygotowania układu immunologicznego, podczas gdy terapia cukrzycy prawdopodobnie wymagałaby wielokrotnego podawania przez całe życie pacjenta. Rodzi to pytania o bezpieczeństwo długoterminowe, immunogenność — skłonność organizmu do wytwarzania odpowiedzi immunologicznej przeciwko samemu nośnikowi — oraz praktyczność schematu dawkowania.

BreezeBio zasygnalizowało, że jego polimerowe nanocząstki zostały zaprojektowane tak, by minimalizować immunogenność poprzez staranny dobór biokompatybilnych i biodegradowalnych polimerów. Firma bada również formulacje o przedłużonym uwalnianiu, które mogłyby zmniejszyć częstotliwość dawkowania — potencjalnie do miesięcznych, a nawet kwartalnych zastrzyków — co stanowiłoby znaczną poprawę w stosunku do codziennych lub tygodniowych schematów insulinowych, które wielu pacjentów musi obecnie stosować.

60 milionów dolarów finansowania daje BreezeBio możliwość rozwinięcia swojego flagowego programu poprzez pozostałe badania przedkliniczne niezbędne do złożenia wniosku IND (investigational new drug application) i rozpoczęcia pierwszych badań klinicznych na ludziach. Jeśli dane okażą się obiecujące, firma mogłaby testować swoją terapię cukrzycy opartą na mRNA na pacjentach w ciągu najbliższych dwóch do trzech lat.

Dla społeczności związanej z cukrzycą — pacjentów, klinicystów i płatników — perspektywa leczenia wykraczającego poza kontrolę poziomu cukru we krwi i adresującego przyczyny źródłowe choroby jest zarówno kusząca, jak i długo oczekiwana. Platforma polimerowych nanocząstek BreezeBio stanowi jedną z kilku obiecujących ścieżek do tego celu, a inwestycja sugeruje, że argumenty naukowe i biznesowe są wystarczająco przekonujące, by na nie postawić.

Artykuł oparty na materiałach endpoints.news. Przeczytaj oryginalny artykuł.