하나의 신비한 분자에서 260,000개로

2018년, 유방암을 연구하던 과학자들은 설명할 수 없는 것을 우연히 발견했습니다. T3p라고 명명한 소형 RNA 분자는 종양 조직에 존재했지만 건강한 세포에는 완전히 없었습니다. 알려진 어떤 유전자와도 일치하지 않았습니다. 인식된 비코딩 RNA의 어떤 클래스에도 해당하지 않았습니다. 분자 생물학의 언어로, 그것은 고아였습니다 — 인간 게놈의 기존 분류학에서 자리가 없는 분자였습니다. 이 하나의 수수께끼 같은 발견은 6년간의 조사를 시작했고, 이제 놀라운 규모의 발견으로 절정에 이르렀습니다: 32가지 다양한 인간 암 유형에 걸쳐 숨겨진 약 260,000개의 이전에 미지의 암 특이 소형 RNA입니다.

Arc Institute의 Jeffrey Wang, Hani Goodarzi 및 그들의 동료들에 의해 수행된 이 연구는 암 특이 비코딩 RNA의 가장 포괄적인 조사 중 하나를 나타냅니다. The Cancer Genome Atlas — 수천 개의 종양으로부터 게놈 정보를 포함하는 획기적인 데이터베이스 — 에서 데이터를 분석함으로써, 팀은 암세포에서만 나타나는 소형 RNA 분자의 광대하고 이전에 보이지 않는 풍경을 확인했습니다.

디지털 분자 바코드

이 고아 비코딩 RNA 또는 oncRNA가 특히 주목할 만한 이유는 그들의 특이성입니다. 검사된 32가지 암 유형 각각은 oncRNA 발현의 자신의 구별되는 패턴을 나타내며, 연구자들이 디지털 분자 바코드라고 부르는 것을 만들었습니다. 이 바코드들은 여러 수준에서 암 정체성을 캡처합니다 — 유방암 대 폐암과 같은 다양한 종양 유형 사이를 구별할 뿐만 아니라 단일 암 내의 아형 사이, 그리고 단일 종양 내의 다양한 세포 상태 사이에서도 구별합니다.

이 분자 서명이 실제 진단에 사용될 수 있는지 테스트하기 위해, 팀은 oncRNA 발현 패턴에 대해 훈련된 기계 학습 분류 모델을 구축했습니다. 결과는 인상적이었습니다: 모델은 종양 조직 샘플에서 암 유형을 분류할 때 90.9% 정확도를 달성했습니다. 모델이 이전에 본 적 없는 938개의 종양의 별도 그룹에 대해 검증되었을 때, 정확도는 82.1%로 남아 있었습니다 — 실제 임상 가능성을 시사하는 성능 수준입니다.

RNA 서명만으로 암 유형을 분류하는 능력은 원발 부위가 불명확한 암을 가진 환자에게 깊은 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 모든 암 환자의 약 3~5%에 영향을 미치는 임상 시나리오이며, 치료 결정이 암의 출발점을 아는 데 크게 달려 있기 때문에 특히 나쁜 예후를 갖습니다.

일부 oncRNA는 암 진행을 구동함

260,000개의 암 특이 RNA의 발견은 명백한 질문을 제기했습니다: 이 분자들은 단순히 암세포 내 혼란스러운 유전자 활동의 부산물인가, 또는 일부는 종양 성장 및 확산에 적극적으로 기여하는가? 이를 알아내기 위해, 연구자들은 마우스에서 대규모 기능 실험을 실시하여 약 400개의 개별 oncRNA를 생물학적 효과에 대해 테스트했습니다.

테스트된 분자의 약 5%는 측정 가능한 생물학적 활동을 나타냈습니다. 일부는 상피-중엽 전이를 유발했습니다 — 암세포가 그들의 기원 조직으로부터 자유로워지고 신체의 먼 부분으로 이동할 수 있게 하는 세포 과정입니다 — 전이라고 알려진 치명적 과정입니다. 다른 것들은 억제되지 않은 세포 분열을 구동하는 증식 경로를 활성화했습니다. 이 발견들은 적어도 oncRNA의 부분 집합이 순진한 방관자가 아니라 암 진행의 적극적인 참가자임을 시사합니다.

어떤 oncRNA가 암 행동을 구동하는지 이해하는 것은 치료 개입을 위한 완전히 새로운 길을 열 수 있습니다. 특정 oncRNA가 전이 또는 약물 저항성을 촉진한다면, RNA 기반 치료로 이들을 표적화하는 것 — 이미 antisense oligonucleotides 및 small interfering RNA와 함께 임상 가능성을 보여준 접근 방식 — 기존 치료에 저항하는 암에 대한 새로운 무기를 제공할 수 있습니다.

암의 숨겨진 신호를 위한 혈액 검사

아마도 가장 즉각적으로 해석할 수 있는 발견은 약 30%의 oncRNA가 암세포에 의해 혈류로 적극적으로 분비된다는 것입니다. 이는 침습적 조직 샘플링을 요구하는 대신 간단한 혈액 검사 — 액체 생검 — 를 통해 잠재적으로 감지될 수 있음을 의미합니다.

연구자들은 I-SPY 2 신보조화학요법 임상 시험에 등록된 192명의 유방암 환자로부터의 혈액 샘플을 사용하여 이 개념을 테스트했습니다. 이는 수술 전에 새로운 약물 조합을 테스트하는 주요 임상 연구입니다. 결과는 놀라웠습니다: 화학요법을 완료한 후 혈액에 높은 수준의 잔존 oncRNA를 유지한 환자는 oncRNA 수준이 떨어진 환자와 비교하여 거의 4배 더 나쁜 전체 생존 결과를 보였습니다.

이 발견은 oncRNA 프로파일링을 최소 잔존 질병 모니터링을 위한 잠재적 도구로 포지셔닝합니다 — 치료를 견딜 수 있고 결국 재발을 일으킬 수 있는 소수의 암세포입니다. 잔존 질병을 감지하기 위한 현재 방법은 주로 영상 및 순환 종양 DNA에 의존하며, 둘 다 중대한 제한이 있습니다. 잔존 암세포의 분자 바코드를 읽는 혈액 검사는 재발에 대한 더 빠르고 더 구체적인 경고를 제공하여 질병이 완전한 힘으로 돌아오기 전에 의사가 개입할 수 있도록 할 수 있습니다.

암 게노믹스의 지도를 다시 쓰기

260,000개의 이전에 특성화되지 않은 암 특이 RNA의 존재는 과학자들이 암의 분자 풍경을 얼마나 철저히 지도화했는지에 대한 기본 질문을 제기합니다. 인간 게놈은 약 20,000개의 단백질 코딩 유전자를 포함하고 있으며, 수십 년의 암 연구는 주로 이 유전자의 돌연변이에 집중했습니다 — 악성을 구동하는 종양유전자 및 종양 억제인자입니다. oncRNA 발견은 암 생물학의 전체 평행 층이 감지 임계값 아래에서 작동했으며, 한때 "정크 DNA"로 무시된 게놈의 비코딩 영역에 숨겨져 있음을 시사합니다.

비코딩 게놈은 인간 DNA의 총 약 98%를 구성하며, 연구자들은 건강과 질병에서 중요한 규제 역할을 한다는 것을 점점 더 인식하고 있습니다. 하지만 이 연구에서 확인된 암 특이 비코딩 RNA의 순수 숫자 — 250만 개 이상의 구별되는 분자 — 는 대부분의 과학자들이 예측했을 것을 초과하며, 이 분야가 암이 비코딩 게놈을 활용하는 방법을 이해하는 표면만 긁었음을 시사합니다.

다음 단계

Arc Institute 팀은 개별 oncRNA를 계속 특성화하여 어느 것이 암 진행에서 드라이버 대 승객인지 결정합니다. 그들은 또한 oncRNA 기반 암 모니터링을 일상적인 실습으로 가져올 수 있는 임상 등급 액체 생검 분석을 개발하기 위해 노력하고 있습니다. 이 접근 방식이 더 큰 임상 시험에서 견고한 것으로 증명되면, 종양 전문의가 치료 반응을 추적하고 재발을 감지하는 방식을 근본적으로 변화시킬 수 있습니다 — 보이는 종양이 다시 나타나기를 기다리는 반응 의학에서 혈액의 잔존 질병의 분자 속삭임을 읽는 능동적 모델로 전환합니다.

더 넓은 암 연구 분야의 경우, 메시지는 명확합니다: 지도는 영토가 아니며, 암 생물학의 영토는 이전에 상상했던 것보다 훨씬 더 복잡합니다. 8년 전 유방암 샘플에서 발견된 신비한 분자는 질병의 전체 숨겨진 차원의 발견으로 이어졌으며 — 그리고 함의는 방금 이해되기 시작합니다.

이 기사는 Science Daily의 보도에 기반합니다. 원본 기사 읽기.