Un nuovo veicolo di somministrazione per la medicina mRNA

BreezeBio, una startup specializzata nella somministrazione di farmaci con nanoparticelle polimeriche, ha raccolto 60 milioni di dollari in finanziamenti di venture capital per sviluppare una terapia a RNA messaggero per il diabete. L'approccio dell'azienda combina la piattaforma mRNA — convalidata spettacolarmente dai vaccini COVID-19 — con un sistema proprietario di somministrazione mediante nanoparticelle progettato per colpire il pancreas con una precisione che le lipidi nanoparticelle, lo standard industriale attuale, non possono raggiungere.

I finanziamenti sosterranno gli studi preclinici e gli studi clinici iniziali del programma principale dell'azienda, che mira a utilizzare mRNA per istruire le cellule pancreatiche a produrre insulina funzionale o ripristinare la sensibilità all'insulina. Se avrà successo, la terapia potrebbe rappresentare un cambio di paradigma nel trattamento del diabete — passando dalla gestione quotidiana dei sintomi a un potenziale approccio rigenerativo che affronti la biologia sottostante della malattia.

Il diabete colpisce circa 537 milioni di adulti in tutto il mondo, un numero destinato a salire a 783 milioni entro il 2045. La malattia impone un enorme peso sui sistemi sanitari, costando centinaia di miliardi di dollari all'anno in trattamenti, complicazioni e perdita di produttività. I trattamenti attuali — principalmente iniezioni di insulina per il diabete di tipo 1 e una combinazione di farmaci orali e insulina per il diabete di tipo 2 — gestiscono i livelli di zucchero nel sangue ma non curano né alterano fondamentalmente il corso della malattia.

Perché le nanoparticelle polimeriche

La sfida centrale per qualsiasi terapia mRNA è la somministrazione. Le molecole di RNA messaggero sono fragili, rapidamente degradate dagli enzimi nel corpo, e troppo grandi e cariche negativamente per attraversare le membrane cellulari da sole. Devono essere confezionate in veicoli protettivi che possano trasportarle alle cellule giuste e rilasciarle intatte all'interno del citoplasma della cellula, dove risiede il macchinario molecolare necessario per tradurre l'mRNA in proteina.

Le nanoparticelle lipidiche (LNP) utilizzate nei vaccini COVID-19 hanno risolto brillantemente questo problema per i vaccini, che colpiscono le cellule muscolari e le cellule immunitarie che sono relativamente facili da raggiungere. Ma le LNP hanno una forte tendenza naturale ad accumularsi nel fegato dopo l'iniezione endovenosa, rendendole meno efficaci nel fornire mRNA ad altri organi come il pancreas, i polmoni o il cervello.

Le nanoparticelle polimeriche di BreezeBio sono progettate per superare questa limitazione. Regolando la composizione chimica, le dimensioni e le proprietà superficiali dei vettori polimerici, l'azienda può accordare la loro biodistribuzione — dove finiscono nel corpo — per colpire preferibilmente organi specifici. Per il programma diabete, le particelle sono progettate per raggiungere gli isolotti pancreatici, i gruppi di cellule che producono insulina e altri ormoni metabolici.

La scienza del targeting pancreatico

Colpire il pancreas è stato uno dei compiti più difficili nella somministrazione dei farmaci. L'organo si trova in profondità nell'addome, dietro lo stomaco, e riceve solo una piccola frazione della gittata cardiaca — il che significa che i farmaci somministrati sistemicamente sono diluiti prima di arrivare. Gli isolotti pancreatici, che rappresentano solo circa l'1-2% della massa dell'organo, sono ancora più difficili da raggiungere selettivamente.

L'approccio di BreezeBio prevede l'ingegnerizzazione di nanoparticelle con ligandi superficiali — ganci molecolari — che si legano ai recettori specificamente espressi sulle cellule degli isolotti. Questa strategia di targeting attivo, combinata con le dimensioni ottimizzate delle particelle per attraversare la vascolatura pancreatica, è progettata per concentrare il carico di mRNA dove è necessario minimizzando la somministrazione fuori bersaglio al fegato e altri organi.

L'azienda ha pubblicato dati preclinici che mostrano che le sue nanoparticelle polimeriche possono fornire mRNA alle cellule degli isolotti pancreatici nei modelli animali con un'efficienza diversi volte superiore alle LNP convenzionali. La proteina tradotta è stata rilevata nelle cellule degli isolotti a livelli sufficienti per produrre un effetto fisiologico misurabile — una prova critica di concetto che il sistema di somministrazione funziona in un organismo vivente.

mRNA oltre i vaccini

Il lavoro di BreezeBio è parte di uno sforzo più ampio per estendere la piattaforma mRNA oltre i vaccini per malattie infettive verso applicazioni terapeutiche. Poiché il successo dei vaccini COVID-19 di Pfizer-BioNTech e Moderna ha dimostrato che l'mRNA poteva essere somministrato in sicurezza a miliardi di persone, i ricercatori hanno gareggiato per applicare la tecnologia all'immunoterapia del cancro, alle malattie genetiche rare, alle condizioni autoimmuni e ora ai disturbi metabolici come il diabete.

L'attrazione dell'mRNA come modalità terapeutica è che è intrinsecamente programmabile. Una volta sviluppato un sistema di somministrazione, il carico di mRNA può essere scambiato per codificare praticamente qualsiasi proteina, rendendo la stessa piattaforma applicabile a molte malattie diverse. Questa modularità accelera i tempi di sviluppo e riduce i costi rispetto ai farmaci biologici tradizionali, che devono essere fabbricati come proteine finite.

Per il diabete specificamente, vengono esplorate diverse strategie basate su mRNA. Alcune mirano a fornire mRNA che codifica l'insulina direttamente, fornendo un'alternativa a lunga durata d'azione alle iniezioni. Altre, come quella di BreezeBio, colpiscono la biologia a monte — riprogrammando le cellule per ripristinare la produzione o la sensibilità all'insulina normale. Altre ancora utilizzano mRNA per esprimere proteine che modulano il sistema immunitario e potrebbero prevenire la distruzione autoimmune delle cellule beta nel diabete di tipo 1.

La strada verso la clinica

Nonostante la promessa scientifica, i farmaci mRNA per le malattie croniche devono affrontare sfide che i vaccini non hanno. Un vaccino richiede solo una o due dosi per innesco del sistema immunitario, mentre una terapia per il diabete probabilmente richiederebbe somministrazioni ripetute durante la vita di un paziente. Questo solleva questioni sulla sicurezza a lungo termine, l'immunogenicità — la tendenza del corpo a montare una risposta immunitaria contro il veicolo di somministrazione stesso — e la praticità del regime di dosaggio.

BreezeBio ha indicato che le sue nanoparticelle polimeriche sono progettate per minimizzare l'immunogenicità attraverso la selezione attenta di polimeri biocompatibili e biodegradabili. L'azienda sta anche esplorando formulazioni a rilascio prolungato che potrebbero ridurre la frequenza di dosaggio, potenzialmente a iniezioni mensili o addirittura trimestrali — un miglioramento significativo rispetto ai regimi di insulina giornalieri o settimanali che molti pazienti attualmente sopportano.

I 60 milioni di dollari di finanziamenti danno a BreezeBio una base finanziaria per far avanzare il suo programma principale attraverso i restanti studi preclinici necessari per presentare una domanda di nuovo farmaco investigazionale e iniziare studi clinici first-in-human. Se i dati si manterranno, l'azienda potrebbe testare la sua terapia mRNA per il diabete nei pazienti entro i prossimi due o tre anni.

Per la comunità del diabete — pazienti, clinici e pagatori — la prospettiva di un trattamento che va oltre la gestione della glicemia per affrontare le cause radici della malattia è sia affascinante che a lungo attesa. La piattaforma di nanoparticelle polimeriche di BreezeBio rappresenta uno dei diversi percorsi promettenti verso quell'obiettivo, e l'investimento suggerisce che il caso scientifico e commerciale è sufficientemente convincente per scommettere su di esso.

Questo articolo si basa sulla segnalazione di endpoints.news. Leggi l'articolo originale.