Dari Satu Molekul Misterius ke 260.000

Pada tahun 2018, para ilmuwan yang mempelajari kanker payudara menemukan sesuatu yang tidak bisa mereka jelaskan. Sebuah molekul RNA kecil yang mereka beri label T3p hadir dalam jaringan tumor tetapi sepenuhnya absen dari sel-sel sehat. Itu tidak cocok dengan gen yang dikenal. Itu tidak sesuai dengan kelas RNA non-coding yang diakui. Itu, dalam bahasa biologi molekuler, seorang yatim piatu — sebuah molekul tanpa tempat dalam taksonomi yang ada dari genom manusia. Penemuan membingungkan tunggal itu meluncurkan penyelidikan enam tahun yang kini telah mencapai puncaknya dengan penemuan cakupan luar biasa: sekitar 260.000 RNA kecil spesifik kanker yang sebelumnya tidak diketahui tersembunyi di 32 jenis kanker manusia yang berbeda.

Penelitian, yang dilakukan oleh Jeffrey Wang, Hani Goodarzi, dan rekan-rekan mereka di Arc Institute, merupakan salah satu survei paling komprehensif RNA non-coding spesifik kanker yang pernah dilakukan. Dengan menggali data dari The Cancer Genome Atlas — database landmark yang berisi informasi genomik dari ribuan tumor — tim mengidentifikasi lanskap yang luas dan sebelumnya tidak terlihat dari molekul RNA kecil yang muncul secara eksklusif dalam sel kanker.

Barcode Molekuler Digital

Yang membuat RNA non-coding yatim piatu ini, atau oncRNA, sangat mencolok adalah spesifisitasnya. Masing-masing dari 32 jenis kanker yang diperiksa menampilkan pola ekspresi oncRNA yang khas, menciptakan apa yang peneliti gambarkan sebagai barcode molekuler digital. Barcode ini menangkap identitas kanker pada banyak tingkat — membedakan tidak hanya antara jenis tumor yang berbeda seperti kanker payudara versus kanker paru-paru, tetapi juga antara subtipe dalam satu kanker dan bahkan antara keadaan sel yang berbeda dalam satu tumor.

Untuk menguji apakah tanda tangan molekuler ini dapat digunakan untuk diagnosis praktis, tim membangun model klasifikasi pembelajaran mesin yang dilatih pada pola ekspresi oncRNA. Hasilnya mengesankan: model mencapai akurasi 90,9 persen dalam mengklasifikasikan jenis kanker dari sampel jaringan tumor. Ketika divalidasi terhadap kelompok terpisah dari 938 tumor yang model tidak pernah lihat sebelumnya, akurasi tetap kuat di 82,1 persen — tingkat kinerja yang menunjukkan potensi klinis nyata.

Kemampuan untuk mengklasifikasikan jenis kanker dari tanda tangan RNA saja dapat memiliki implikasi mendalam bagi pasien dengan kanker asal primer yang tidak diketahui, skenario klinis yang mempengaruhi kira-kira 3 hingga 5 persen dari semua pasien kanker dan memiliki prognosis yang sangat buruk karena keputusan pengobatan sangat bergantung pada mengetahui asal kanker.

Beberapa oncRNA Mendorong Progres Kanker

Penemuan 260.000 RNA spesifik kanker menimbulkan pertanyaan yang jelas: apakah molekul-molekul ini hanya produk sampingan dari aktivitas genetik yang kacau di dalam sel kanker, atau apakah beberapa di antaranya secara aktif berkontribusi pada pertumbuhan dan penyebaran tumor? Untuk mengetahuinya, para peneliti melakukan eksperimen fungsional skala besar pada tikus, menguji sekitar 400 oncRNA individu untuk efek biologis.

Sekitar lima persen dari molekul yang diuji menunjukkan aktivitas biologis yang terukur. Beberapa memicu transisi epitel-mesenkimal, proses seluler yang memungkinkan sel kanker untuk membebaskan diri dari asal jaringan mereka dan bermigrasi ke bagian tubuh yang jauh — proses mematikan yang dikenal sebagai metastasis. Yang lain mengaktifkan jalur proliferasi yang mendorong pembelahan sel yang tidak terkontrol. Temuan ini menunjukkan bahwa setidaknya subset oncRNA bukanlah pengamat yang tidak bersalah tetapi peserta aktif dalam progres kanker.

Memahami oncRNA mana yang mendorong perilaku kanker dapat membuka jalan yang benar-benar baru untuk intervensi terapeutik. Jika oncRNA spesifik mempromosikan metastasis atau resistensi obat, menargetkannya dengan terapi berbasis RNA — pendekatan yang sudah menunjukkan janji klinis dengan oligonukleotida antisense dan RNA pengganggu kecil — dapat memberikan senjata baru melawan kanker yang tahan terhadap perawatan yang ada.

Tes Darah untuk Sinyal Tersembunyi Kanker

Mungkin temuan yang paling langsung dapat diterjemahkan adalah bahwa kira-kira 30 persen dari oncRNA secara aktif disekresikan oleh sel kanker ke dalam aliran darah. Ini berarti mereka berpotensi dapat dideteksi melalui pengambilan darah sederhana — biopsi cair — daripada memerlukan pengambilan sampel jaringan yang invasif.

Para peneliti menguji konsep ini menggunakan sampel darah dari 192 pasien kanker payudara yang terdaftar dalam uji coba kemoterapi neoadjuvan I-SPY 2, sebuah studi klinis besar yang menguji kombinasi obat baru sebelum operasi. Hasilnya menakjubkan: pasien yang mempertahankan tingkat oncRNA residual tinggi dalam darah mereka setelah menyelesaikan kemoterapi menunjukkan kelangsungan hidup keseluruhan yang hampir empat kali lebih buruk dibandingkan dengan mereka yang tingkat oncRNA mereka telah menurun.

Temuan ini memposisikan profil oncRNA sebagai alat potensial untuk memantau penyakit residual minimal — sejumlah kecil sel kanker yang dapat bertahan dari pengobatan dan pada akhirnya menyebabkan kekambuhan. Metode saat ini untuk mendeteksi penyakit residual terutama bergantung pada pencitraan dan tumor DNA bersirkulasi, keduanya memiliki keterbatasan signifikan. Tes darah yang membaca barcode molekuler sel kanker residual dapat memberikan peringatan lebih awal dan lebih spesifik tentang kekambuhan, memungkinkan dokter untuk campur tangan sebelum penyakit kembali dengan kekuatan penuh.

Menulis Ulang Peta Genomik Kanker

Keberadaan 260.000 RNA spesifik kanker yang sebelumnya tidak dicirikan menimbulkan pertanyaan fundamental tentang seberapa menyeluruh para ilmuwan telah memetakan lanskap molekuler kanker. Genom manusia mengandung kira-kira 20.000 gen yang mengkode protein, dan puluhan tahun penelitian kanker telah berfokus terutama pada mutasi pada gen-gen ini — onkogen dan penekan tumor yang mendorong keganasan. Penemuan oncRNA menunjukkan bahwa lapisan paralel lengkap biologi kanker telah beroperasi di bawah ambang deteksi, tersembunyi di wilayah non-coding dari genom yang pernah ditolak sebagai DNA sampah.

Genom non-coding terdiri dari kira-kira 98 persen dari total DNA manusia, dan para peneliti semakin menyadari bahwa itu memainkan peran regulasi penting dalam kesehatan dan penyakit. Tetapi jumlah murni RNA non-coding spesifik kanker yang diidentifikasi dalam penelitian ini — lebih dari seperempat juta molekul tertentu — melebihi apa yang akan diprediksi kebanyakan ilmuwan dan menunjukkan bahwa bidang ini baru saja menggaruk permukaan pemahaman tentang bagaimana kanker memanfaatkan genom non-coding.

Apa yang Akan Datang

Tim Arc Institute terus mencirikan oncRNA individu untuk menentukan mana yang merupakan pendorong versus penumpang dalam progres kanker. Mereka juga bekerja untuk mengembangkan assay biopsi cair kualitas klinis yang dapat membawa pemantauan kanker berbasis oncRNA ke dalam praktik rutin. Jika pendekatan terbukti robust dalam uji coba klinis yang lebih besar, itu dapat secara mendasar mengubah cara onkolog melacak respons pengobatan dan mendeteksi kekambuhan — beralih dari kedokteran reaktif yang menunggu tumor yang terlihat muncul kembali menuju model proaktif yang membaca bisikan molekuler penyakit residual dalam darah.

Untuk bidang penelitian kanker yang lebih luas, pesannya jelas: peta bukan teritori, dan teritori biologi kanker jauh lebih kompleks daripada yang dibayangkan sebelumnya. Sebuah molekul misterius yang ditemukan dalam sampel kanker payudara delapan tahun lalu telah menyebabkan penemuan dimensi tersembunyi seluruh dari penyakit — dan implikasinya baru mulai dipahami.

Artikel ini berdasarkan pelaporan oleh Science Daily. Baca artikel asli.