Kendaraan Pengiriman Baru untuk Obat mRNA

BreezeBio, startup yang mengkhususkan diri dalam pengiriman obat polymer nanoparticle, telah mengumpulkan $60 juta dalam pendanaan ventura untuk mengembangkan terapi RNA pembawa untuk diabetes. Pendekatan perusahaan menggabungkan platform mRNA — yang dibuktikan secara spektakuler oleh vaksin COVID-19 — dengan sistem pengiriman nanoparticle proprietary yang dirancang untuk menargetkan pankreas dengan presisi yang tidak dapat dicapai oleh lipid nanoparticles, standar industri saat ini.

Pendanaan akan mendukung pengembangan praklinik dan studi klinis awal dari program utama perusahaan, yang bertujuan untuk menggunakan mRNA untuk menginstruksikan sel-sel pankreas menghasilkan insulin fungsional atau mengembalikan sensitivitas insulin. Jika berhasil, terapi ini dapat merepresentasikan perubahan paradigma dalam pengobatan diabetes — beralih dari manajemen gejala harian ke pendekatan regeneratif potensial yang mengatasi biologi mendasar penyakit.

Diabetes mempengaruhi sekitar 537 juta orang dewasa di seluruh dunia, angka yang diproyeksikan akan mencapai 783 juta pada tahun 2045. Penyakit ini menimbulkan beban yang sangat besar pada sistem kesehatan, memakan biaya ratusan miliar dolar setiap tahun untuk pengobatan, komplikasi, dan produktivitas yang hilang. Perawatan saat ini — terutama injeksi insulin untuk diabetes Tipe 1 dan kombinasi obat oral dan insulin untuk Tipe 2 — mengendalikan kadar gula darah tetapi tidak menyembuhkan atau secara fundamental mengubah perjalanan penyakit.

Mengapa Polymer Nanoparticles

Tantangan utama untuk setiap terapi mRNA adalah pengiriman. Molekul messenger RNA rapuh, dengan cepat terdegradasi oleh enzim dalam tubuh, dan terlalu besar serta bermuatan negatif untuk menembus membran sel sendiri. Mereka harus dikemas dalam pembawa pelindung yang dapat mengangkutnya ke sel yang tepat dan melepaskannya utuh di dalam sitoplasma sel, di mana mesin molekuler yang diperlukan untuk menerjemahkan mRNA menjadi protein berada.

Lipid nanoparticles (LNPs) yang digunakan dalam vaksin COVID-19 memecahkan masalah ini dengan gemilang untuk vaksin, yang menargetkan sel otot dan sel imun yang relatif mudah dijangkau. Namun LNPs memiliki kecenderungan alami yang kuat untuk terakumulasi di hati setelah injeksi intravena, membuatnya kurang efektif dalam mengirimkan mRNA ke organ lain seperti pankreas, paru-paru, atau otak.

Polymer nanoparticles BreezeBio dirancang untuk mengatasi keterbatasan ini. Dengan menyesuaikan komposisi kimia, ukuran, dan properti permukaan pembawa polimer, perusahaan dapat mengatur biodistribusi mereka — di mana mereka berakhir di dalam tubuh — untuk preferensial menargetkan organ-organ tertentu. Untuk program diabetes, partikel dirancang untuk mencapai pulau-pulau pankreas, kelompok sel yang memproduksi insulin dan hormon metabolik lainnya.

Sains Penargetan Pankreas

Menargetkan pankreas telah menjadi salah satu tantangan paling sulit dalam pengiriman obat. Organ ini terletak jauh di dalam perut, di belakang lambung, dan menerima hanya sebagian kecil dari curah jantung — berarti obat yang diberikan secara sistemik diencerkan sebelum tiba. Pulau-pulau pankreas, yang membuat hanya sekitar 1-2 persen dari massa organ, bahkan lebih sulit dijangkau secara selektif.

Pendekatan BreezeBio melibatkan rekayasa nanopartikel dengan ligan permukaan — kait molekuler — yang mengikat reseptor yang secara spesifik diekspresikan pada sel pulau. Strategi penargetan aktif ini, dikombinasikan dengan ukuran partikel yang dioptimalkan untuk menembus vaskulatur pankreas, dirancang untuk memusatkan muatan mRNA di mana diperlukan sambil meminimalkan pengiriman off-target ke hati dan organ lain.

Perusahaan telah mempublikasikan data praklinik yang menunjukkan bahwa polymer nanoparticles-nya dapat mengirimkan mRNA ke sel-sel pulau pankreas dalam model hewan dengan efisiensi beberapa kali lebih tinggi dari LNPs konvensional. Protein yang diterjemahkan terdeteksi di sel pulau pada tingkat yang cukup untuk menghasilkan efek fisiologis yang terukur — bukti konsep yang penting bahwa sistem pengiriman berfungsi dalam organisme hidup.

mRNA Melampaui Vaksin

Kerja BreezeBio adalah bagian dari upaya yang lebih luas untuk memperluas platform mRNA melampaui vaksin penyakit menular ke aplikasi terapeutik. Sejak kesuksesan vaksin COVID-19 Pfizer-BioNTech dan Moderna menunjukkan bahwa mRNA dapat dengan aman diberikan kepada miliaran orang, peneliti telah berlomba untuk menerapkan teknologi ke imunoterapi kanker, penyakit genetik langka, kondisi autoimun, dan sekarang gangguan metabolik seperti diabetes.

Daya tarik mRNA sebagai modalitas terapeutik adalah bahwa itu secara inheren dapat diprogram. Setelah sistem pengiriman dikembangkan, muatan mRNA dapat ditukar untuk menyandikan hampir semua protein, membuat platform yang sama dapat diterapkan pada banyak penyakit berbeda. Modularitas ini mempercepat jadwal pengembangan dan mengurangi biaya dibandingkan dengan biologik tradisional, yang harus diproduksi sebagai protein yang sudah jadi.

Untuk diabetes khususnya, beberapa pendekatan berbasis mRNA sedang dieksplorasi. Beberapa bertujuan untuk mengirimkan mRNA yang menyandikan insulin secara langsung, menyediakan alternatif jangka panjang untuk injeksi. Yang lain, seperti BreezeBio, menargetkan biologi hulu — memprogram ulang sel untuk mengembalikan produksi atau sensitivitas insulin normal. Yang lain lagi menggunakan mRNA untuk mengekspresikan protein yang memodulasi imun yang dapat mencegah destruksi autoimun sel beta dalam diabetes Tipe 1.

Jalan ke Klinik

Meskipun janji ilmiah, terapi mRNA untuk penyakit kronis menghadapi tantangan yang tidak dihadapi vaksin. Vaksin memerlukan hanya satu atau dua dosis untuk memicu sistem imun, sementara terapi untuk diabetes kemungkinan akan memerlukan administrasi berulang selama seumur hidup pasien. Ini menimbulkan pertanyaan tentang keamanan jangka panjang, imunogenisitas — kecenderungan tubuh untuk merespons kendaraan pengiriman itu sendiri — dan kepraktisan rejimen dosing.

BreezeBio telah menunjukkan bahwa polymer nanoparticles-nya dirancang untuk meminimalkan imunogenisitas melalui pemilihan hati-hati polimer biokompatibel dan biodegradable. Perusahaan juga mengeksplorasi formulasi pelepasan berkelanjutan yang dapat mengurangi frekuensi dosing, berpotensi hingga injeksi bulanan atau bahkan triwulanan — peningkatan yang signifikan dibandingkan dengan regimen insulin harian atau mingguan yang banyak pasien endapkan saat ini.

Pendanaan $60 juta memberi BreezeBio jalur untuk memajukan program utamanya melalui studi praklinik yang tersisa yang diperlukan untuk mengajukan aplikasi obat investigasi baru dan memulai uji klinis pertama pada manusia. Jika data bertahan, perusahaan dapat menguji terapi diabetes mRNA-nya pada pasien dalam dua hingga tiga tahun ke depan.

Bagi komunitas diabetes — pasien, dokter, dan pembayar — prospek pengobatan yang melampaui manajemen gula darah untuk mengatasi akar penyebab penyakit adalah menarik sekaligus sudah lama ditunggu. Platform polymer nanoparticle BreezeBio mewakili salah satu dari beberapa jalur yang menjanjikan menuju tujuan itu, dan investasi menunjukkan bahwa kasus ilmiah dan bisnis cukup menarik untuk dipertaruhkan.

Artikel ini didasarkan pada laporan dari endpoints.news. Baca artikel asli.