एक लक्षित RNA रणनीति एक दुर्लभ विकार को उपचार के और करीब लाती है
St. Jude Children's Research Hospital के एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन ने HNRNPH2-संबंधित न्यूरोविकास संबंधी विकार के लिए एक संभावित उपचार रणनीति की पहचान की है। यह एक अत्यंत दुर्लभ X-linked स्थिति है, जो विकास में देरी, दौरे, और गति, सीखने तथा स्मृति से जुड़ी समस्याएँ पैदा कर सकती है। Science Translational Medicine में प्रकाशित कार्य में शोध टीम ने antisense oligonucleotides, यानी ASOs, का उपयोग करके एक असामान्य HNRNPH2 प्रोटीन के निर्माण को रोका और निकट संबंधी HNRNPH1 प्रोटीन की अभिव्यक्ति बढ़ाई।
स्रोत रिपोर्ट के अनुसार, परिणामस्वरूप प्रीक्लिनिकल मॉडलों में रोग के कई लक्षणों में कमी आई। 200 से कम पुष्टि किए गए मामलों और किसी स्वीकृत इलाज के बिना एक विकार के लिए, यह अध्ययन एक तैयार उपचार से अधिक इस बात का प्रदर्शन है कि रोग-तंत्र को सीधे संशोधित किया जा सकता है।
यह खोज महत्वपूर्ण है क्योंकि अत्यंत दुर्लभ विकार अक्सर क्लिनिक तक पहुँचने से पहले ही अटक जाते हैं। छोटे रोगी समूह वाणिज्यिक प्रोत्साहन सीमित करते हैं, प्राकृतिक-इतिहास अनुसंधान को धीमा करते हैं, और विकास कार्यक्रमों के लिए आवश्यक साक्ष्य जुटाना कठिन बनाते हैं। यहाँ शोधकर्ताओं का तर्क है कि अब उनके पास उपचार को नैदानिक अध्ययन की ओर बढ़ाने का एक यांत्रिक आधार है।
यह लक्ष्य क्यों महत्वपूर्ण है
HNRNPH2-संबंधित न्यूरोविकास संबंधी विकार को सुलझाना आंशिक रूप से इसलिए कठिन रहा है क्योंकि दुर्लभता स्वयं एक वैज्ञानिक बाधा बन जाती है। लेकिन St. Jude टीम का कहना है कि इस रोग पर एक दशक का काम ASO तकनीक के उदय के साथ सही समय पर मिल गया। ASOs छोटी, कृत्रिम nucleic acid श्रृंखलाएँ हैं, जिन्हें विशिष्ट messenger RNA targets से जुड़ने के लिए डिजाइन किया जाता है। व्यावहारिक रूप में, वे किसी समस्याग्रस्त प्रोटीन के बनने से पहले उसकी अभिव्यक्ति को बंद या पुनः आकार दे सकते हैं।
इस मामले में, दृष्टिकोण रोग के स्रोत को लक्ष्य बनाता है, न कि केवल उसके downstream लक्षणों को। शोधकर्ताओं ने बताया कि असामान्य HNRNPH2 प्रोटीन को दबाने से HNRNPH1 भी बढ़ा, जो एक संबंधित प्रोटीन है और जिसकी बढ़ी हुई अभिव्यक्ति ने उनके मॉडलों में रोग की विशेषताओं को कम करने में मदद की। यह दोहरा प्रभाव उपचार-तर्क का केंद्र है। उपचार केवल एक अणु को मौन नहीं कर रहा; यह उस प्रोटीन नेटवर्क के भीतर संतुलन बदल रहा है जो विकार से जुड़ा है।
इस प्रकार यह अध्ययन एक साथ दो बातें प्रस्तुत करता है: यह प्रमाण कि रोग की जीवविज्ञान को साधा जा सकता है, और यह कि ASOs हस्तक्षेप के लिए उपयुक्त माध्यम हो सकते हैं। ये अलग-अलग मील के पत्थर हैं। कई रोग-लक्ष्य सिद्धांततः वर्णित किए जा सकते हैं, लेकिन सभी ऐसे delivery technology से नहीं पहुंचते जो पर्याप्त विशिष्ट हो।
अध्ययन क्या जोड़ता है
स्रोत सामग्री इस नए कार्य को रोग के आणविक आधार पर वर्षों की आधारभूत जांच के बाद अगला कदम बताती है। यह प्रगति उल्लेखनीय है। दुर्लभ रोग कार्यक्रम अक्सर gene discovery से यांत्रिक व्याख्या और उसके बाद उपचार डिजाइन तक जाते हैं। यह अध्ययन HNRNPH2-संबंधित विकार को उस तीसरे चरण की शुरुआत में रखता प्रतीत होता है।
रिपोर्ट को खास तौर पर परिणामकारी बनाने वाली बात यह है कि यह केवल यह सामान्य कथन नहीं देती कि ASOs मदद कर सकते हैं। शोधकर्ताओं का कहना है कि उन्होंने दिखाया कि उपचार neonatal mouse models में अच्छी तरह सहन किया गया और Hnrnph1 तथा Hnrnph2 अभिव्यक्ति पर स्थिर, dose-dependent प्रभाव पैदा किए। Dose response और durability वे विवरण हैं जो तब महत्वपूर्ण हो जाते हैं जब कोई अवधारणा प्रयोगशाला से निकलकर translational सवालों का सामना करती है।
इसका मतलब यह नहीं कि थेरेपी तैयार है। प्रीक्लिनिकल सफलता clinical सफलता के बराबर नहीं होती, और स्रोत ऐसा दावा भी नहीं करता। लेकिन यह इस बात को मजबूत करता है कि अब एक rational candidate intervention मौजूद है, उस रोग-क्षेत्र के लिए जहाँ उपचार के विकल्प अभी नहीं हैं।
ASOs एक आशाजनक platform क्यों बने हुए हैं
इस अध्ययन का व्यापक महत्व एक ही विकार तक सीमित नहीं है। ASOs faulty RNA और protein production से होने वाली बीमारियों के लिए सबसे लचीले साधनों में से एक बन गए हैं। इनकी अपील specificity में है। कोशिका व्यवहार को व्यापक रूप से बदलने के बजाय, इन्हें किसी निश्चित target की अभिव्यक्ति बदलने के लिए डिजाइन किया जा सकता है।
यह विशेष रूप से neurodevelopmental disorders में उपयोगी है, जहाँ मूल कारण ज्ञात हो सकता है, लेकिन पारंपरिक small-molecule drugs से उसे संबोधित करना कठिन हो। messenger RNA स्तर पर हस्तक्षेप करने वाली थेरेपी, कुछ मामलों में, symptom management से खोजी गई दवा की तुलना में रोग की जीवविज्ञान के अधिक अनुरूप हो सकती है।
अत्यंत दुर्लभ स्थितियों से प्रभावित परिवारों के लिए, इस बदलाव का मूल्य काफी बड़ा है। भले ही पहली पीढ़ी की थेरेपी अपूर्ण हो, targetable mechanism का अस्तित्व किसी क्षेत्र के दृष्टिकोण को बदल सकता है। यह शोधकर्ताओं को biomarker work, dose optimization, safety studies, और अंततः trial design के लिए एक ढाँचा देता है।
क्लिनिक तक का रास्ता अभी भी संकरा है
रिपोर्ट अपनी आशा को प्रीक्लिनिकल साक्ष्य में सावधानी से टिकाती है। यह सावधानी महत्वपूर्ण है। दुर्लभ न्यूरोलॉजिकल विकारों में practical hurdles बने रहते हैं, भले ही किसी थेरेपी की अवधारणा पशु या cellular systems में मजबूत दिखे। डेवलपर्स को अभी भी dosing, delivery, intervention के समय, और बहुत छोटे समूहों में meaningful clinical endpoints स्थापित करने होते हैं।
ये सीमाएँ विशेष रूप से pediatric disease में तीव्र होती हैं, जहाँ developmental timing यह प्रभावित कर सकती है कि symptoms पूरी तरह उभरने से पहले उपचार शुरू करना पड़े। ये अत्यंत दुर्लभ रोग में भी तीव्र होती हैं, क्योंकि रोगियों की वैश्विक संख्या कम होने पर भर्ती से लेकर लाभ मापने तक हर कदम कठिन हो जाता है।
फिर भी, नया अध्ययन चर्चा बदल देता है। अब सवाल यह नहीं कि HNRNPH2-संबंधित विकार की जीवविज्ञान को प्रभावित किया जा सकता है या नहीं, बल्कि यह है कि उस प्रभाव को मानव कार्यक्रम में कैसे बदला जाए।
आगे क्या देखना है
अध्ययन का तात्कालिक महत्व यह नहीं है कि इलाज आ गया है, बल्कि यह है कि उसकी ओर जाने वाला रास्ता पहले से अधिक तकनीकी रूप से ठोस दिख रहा है। यदि mechanism आगे भी टिकता है, तो अगले चरणों में अतिरिक्त preclinical validation, translational development work, और clinical studies का समर्थन करने वाली योजना शामिल होने की संभावना है।
200 से कम पुष्टि किए गए मामलों वाली स्थिति के लिए, इतना प्रगति भी महत्वपूर्ण है। दुर्लभ रोग अनुसंधान अक्सर व्यापक उपलब्धियों के बजाय संकीर्ण अवसरों के माध्यम से आगे बढ़ता है। यह अध्ययन उन्हीं अवसरों में से एक लगता है: एक विशिष्ट विकार में केंद्रित परिणाम, जो यदि आगे का कार्य इसकी संभावना की पुष्टि करता है, तो किसी बड़े कार्य की नींव बन सकता है।
- थेरेपी असामान्य HNRNPH2 प्रोटीन उत्पादन को रोकने के लिए antisense oligonucleotides का उपयोग करती है।
- शोधकर्ताओं ने HNRNPH1 अभिव्यक्ति बढ़ने और प्रीक्लिनिकल मॉडलों में लक्षणों में कमी की रिपोर्ट दी।
- यह विकार अत्यंत दुर्लभ है, जिसमें 200 से कम पुष्टि किए गए मामले हैं और कोई स्वीकृत इलाज नहीं है।
- यह अध्ययन तैयार उपचार के प्रमाण के बजाय भविष्य के clinical development के लिए यांत्रिक समर्थन देता है।
यह लेख Medical Xpress की रिपोर्टिंग पर आधारित है। मूल लेख पढ़ें.
Originally published on medicalxpress.com