Une avancée à l'intersection de deux problèmes
Deux des défis les plus urgents de la science et de la médecine modernes — la crise des déchets plastiques et le besoin de traitements accessibles pour les maladies neurodégénératives — se sont heurté de manière inattendue et élégante. Les chercheurs ont réussi à modifier des bactéries pour décomposer le plastique polytéréphtalate d'éthylène et convertir les intermédiaires chimiques résultants en lévodopa, le médicament le plus efficace disponible pour contrôler les symptômes de la maladie de Parkinson. Ce travail représente une approche potentiellement transformatrice à la fois pour la remédiation environnementale et pour la fabrication pharmaceutique.
Publié dans Phys.org, la recherche décrit une voie bactérienne qui utilise le plastique PET — le matériau utilisé dans les bouteilles d'eau, les emballages alimentaires et les fibres synthétiques — comme matière première et produit la L-DOPA (lévodopa) comme produit final par une série de transformations métaboliques. L'approche exploite la capacité de certaines bactéries à dépolymériser le PET en ses composants chimiques de base, puis à diriger ces intermédiaires par des voies de biosynthèse conçues vers une molécule cible ayant une valeur clinique établie.
L'élégance du système réside dans sa circularité. Les déchets plastiques qui s'accumulent actuellement dans les décharges et les gyres océaniques deviennent la matière première d'un médicament qui améliore la qualité de vie de millions de personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Au lieu de nécessiter des précurseurs dérivés du pétrole et une chimie de synthèse énergivore, le processus de fabrication s'exécute à température et pression ambiantes à l'intérieur de cellules vivantes, alimenté par des processus métaboliques que les bactéries ont évolués pendant des milliards d'années.
La science derrière la voie
Le plastique PET est un polymère composé d'unités répétées d'acide téréphtalique et d'éthylène glycol, liées par des liaisons esters. Les bactéries modifiées pour exprimer des enzymes de dégradation du PET — s'appuyant sur la découverte de bactéries consommatrices de plastique naturelles comme Ideonella sakaiensis — peuvent rompre ces liaisons esters et libérer les composants monomères de la chaîne polymère. L'acide téréphtalique et l'éthylène glycol résultants servent de points d'entrée dans la voie de biosynthèse conçue.
La lévodopa est un précurseur de catécholamine que le cerveau humain convertit en dopamine, le neurotransmetteur épuisé dans la maladie de Parkinson. Elle est biosynthétiquement liée à l'acide aminé aromatique tyrosine, qui provient à son tour d'intermédiaires de la voie du shikimate que les bactéries produisent naturellement dans le cadre de leur métabolisme normal. En concevant des connexions entre les produits de dégradation du PET et la voie du shikimate, et de là à la voie de biosynthèse de la lévodopa, les chercheurs ont créé une usine cellulaire qui convertit les composants chimiques du plastique en un composé neurologiquement actif.
L'ingénierie métabolique nécessaire pour construire cette voie a impliqué plusieurs étapes : exprimer les enzymes de dégradation du plastique, diriger les intermédiaires vers la voie du shikimate, empêcher leur détournement vers des voies métaboliques concurrentes et exprimer les enzymes en aval nécessaires pour compléter la synthèse de la lévodopa. Les outils modernes d'ingénierie métabolique, notamment l'édition de génome basée sur CRISPR et l'optimisation automatisée des voies, ont permis à l'équipe de construire et d'itérer la voie avec une vitesse et une précision qui n'auraient pas été possibles il y a une décennie.
Lévodopa et maladie de Parkinson
La lévodopa est le traitement standard de la maladie de Parkinson depuis plus de cinquante ans. La maladie de Parkinson résulte de la mort des neurones producteurs de dopamine dans une région du cerveau appelée substantia nigra, altérant le contrôle moteur et produisant les tremblements caractéristiques, la rigidité et les difficultés de mouvement qui définissent la maladie. Comme la dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, les patients reçoivent de la lévodopa, un précurseur qui peut entrer dans le cerveau et y être converti en dopamine, compensant partiellement la perte de fonction neuronale.
Malgré son âge et son utilisation généralisée, la lévodopa reste chère dans de nombreuses régions du monde et fait face aux vulnérabilités de la chaîne d'approvisionnement associées à la synthèse chimique conventionnelle. La fabrication de la lévodopa par la chimie organique traditionnelle nécessite des précurseurs chimiques spécifiques et des processus multi-étapes qui créent une complexité et un coût de production. Une voie de fabrication basée sur la biotechnologie qui pourrait réduire ces coûts et ces dépendances bénéficierait à des centaines de milliers de personnes diagnostiquées chaque année avec la maladie de Parkinson à l'échelle mondiale, en particulier dans les pays à faible revenu où les coûts des médicaments créent d'importantes barrières d'accès.
La recherche s'inscrit également dans un effort plus large de développement d'approches de biofabrication pour la synthèse pharmaceutique offrant des avantages de coûts, environnementaux et de chaîne d'approvisionnement par rapport aux voies de synthèse pétrochimique. Des versions biosynthétiquement dérivées de nombreux produits pharmaceutiques sont déjà en production, et les progrès en ingénierie métabolique élargissent continuellement la gamme de molécules qui peuvent être efficacement produites par les systèmes microbiens conçus.
Dimensions environnementales et d'économie circulaire
Le cadre environnemental de cette recherche est aussi important que le cadre pharmaceutique. La pollution plastique reste l'un des défis environnementaux les plus intractables auxquels la planète fait face. La production mondiale de plastique continue de croître, les taux de recyclage restent faibles pour la plupart des types de plastiques, et la persistance des matériaux plastiques dans l'environnement — se décomposant en microplastiques qui pénètrent dans les chaînes alimentaires et les sources d'eau — représente un dommage dont l'étendue complète continue à être caractérisée par les chercheurs.
Les approches biologiques de la dégradation du plastique ont suscité un intérêt considérable en tant que compléments potentiels au recyclage mécanique et au traitement thermique. Le défi a été de trouver des systèmes microbiens qui dégradent les plastiques assez rapidement et produisent des produits utiles plutôt que du simple dioxyde de carbone. Un système qui dégrade le PET tout en produisant un composé pharmaceutique précieux plutôt que de simplement minéraliser le carbone du plastique change l'économie du traitement biologique du plastique, créant potentiellement des incitations financières au déploiement que les approches de remédiation pure n'ont pas.
La capture de valeur de la production de lévodopa pourrait, en principe, subventionner le coût d'exploitation des systèmes de bioréacteurs qui traitent les déchets plastiques — un modèle d'économie circulaire dans lequel le produit de la dégradation paie le processus de remédiation. Le fait que cette logique économique tienne à l'échelle industrielle nécessite une analyse du rendement, des coûts de production et de la dynamique de marché que la recherche actuelle n'aborde pas encore, mais le cadre conceptuel d'un système de remédiation du plastique à valeur positive est convaincant.
Et après ?
La recherche en est encore aux premiers stades — preuve de concept en conditions de laboratoire utilisant des souches bactériennes optimisées et des conditions expérimentales contrôlées. Passer du laboratoire à l'échelle pilote à la mise en œuvre industrielle implique d'importants défis d'ingénierie autour de l'optimisation du rendement, de la stabilité des souches, de la conception des réacteurs, de l'extraction et de la purification des produits, et de la conformité réglementaire pour la fabrication pharmaceutique. Chacune de ces étapes implique un travail important et des investissements au-delà de ce que la recherche actuelle représente.
Les régulateurs pharmaceutiques devront également évaluer si la lévodopa dérivée de la biotechnologie répond aux normes de pureté et de cohérence requises pour un usage clinique — un processus qui s'applique à toute nouvelle voie de fabrication d'un médicament approuvé indépendamment de sa production. La voie réglementaire existe et a été empruntée pour d'autres produits pharmaceutiques dérivés biologiquement, mais elle ajoute du temps et des coûts au processus de traduction. Les prochaines étapes des chercheurs comprendront probablement la démonstration de rendements améliorés, de la robustesse des souches et des profils de pureté qui soutiendraient le cas pour un investissement supplémentaire en matière de mise à l'échelle.
Cet article est basé sur des rapports de Phys.org. Lisez l'article original.
