Des chercheurs identifient Sirt1 comme cible dans le cancer de la prostate agressif

Une nouvelle étude met en lumière un point d’intervention possible dans l’une des formes les plus redoutables du cancer de la prostate

Des chercheurs du Columbia University Irving Medical Center affirment avoir identifié un gène qui favorise le développement du cancer de la prostate neuroendocrinien, ou NEPC, une forme agressive de la maladie qui peut apparaître après l’échec du traitement standard. Leur étude, publiée dans le Journal of Experimental Medicine, a montré que l’inhibition génétique ou pharmacologique de Sirtuin 1, ou Sirt1, empêchait la croissance de tumeurs NEPC chez la souris.

Cette découverte est importante car le NEPC demeure l’un des états du cancer de la prostate les plus difficiles à traiter. Les soins standard reposent généralement sur l’hormonothérapie de privation androgénique, qui supprime les signaux hormonaux dont beaucoup de tumeurs ont besoin pour croître. Mais avec le temps, certains cancers réapparaissent sous une forme plus agressive et insensible au traitement. Comprendre comment cette transition se produit est depuis longtemps un problème majeur non résolu dans le domaine.

Ce qu’ont trouvé les chercheurs

L’équipe dirigée par Columbia a utilisé un criblage génétique chez la souris pour rechercher des mutations apparaissant de façon répétée dans des tumeurs prostatiques indépendantes. Parmi 75 gènes candidats liés au développement du NEPC, Sirt1 s’est imposé comme le plus prometteur. Les chercheurs ont ensuite examiné son rôle dans une lignée cellulaire humaine de cancer de la prostate et ont constaté que l’induction de l’état NEPC augmentait l’expression de gènes censés être activés par Sirt1.

Cela ne fait pas de Sirt1 un simple interrupteur marche-arrêt de la maladie, mais cela suggère que le gène occupe une position importante dans le programme moléculaire qui aide les tumeurs prostatiques à basculer vers cette lignée plus dangereuse. L’implication centrale de l’étude est que Sirt1 pourrait contribuer à la plasticité qui permet aux tumeurs d’échapper à des thérapies qui fonctionnaient auparavant.

Ce concept de plasticité de lignée est essentiel. Il désigne la capacité des cellules cancéreuses à changer d’identité ou de comportement d’une manière qui leur permet de survivre au traitement. Dans le cancer de la prostate, ce changement peut produire une variante qui ne répond plus aux stratégies ciblant les androgènes qui définissent les soins actuels. Si Sirt1 aide à régir cette transformation, il devient une cible précieuse pour le développement de médicaments.

Pourquoi Sirt1 se distingue

Sirt1 code une enzyme impliquée dans un large éventail de fonctions cellulaires, notamment l’expression des gènes et le métabolisme. Ce rôle étendu fait partie de ce qui le rend scientifiquement intéressant. La progression du cancer dépend souvent de systèmes qui ne contrôlent pas seulement une voie, mais coordonnent plusieurs programmes de survie à la fois. Un régulateur comme Sirt1 peut donc offrir un levier sur un processus pathologique plus large plutôt que sur un seul effet en aval.

Les données chez la souris donnent à l’étude son atout pratique le plus solide. Les chercheurs rapportent que le silence génétique comme l’inhibition pharmacologique de Sirt1 ont empêché la croissance des tumeurs NEPC chez la souris. C’est important, car cela fait passer le travail au-delà de l’association pour entrer dans le champ de l’intervention. Cela suggère que Sirt1 n’est pas seulement présent dans les tumeurs agressives ; il pourrait être fonctionnellement nécessaire à leur développement ou à leur persistance.

Il n’en reste pas moins que le passage d’une étude chez la souris à une thérapie humaine est long. De nombreuses cibles prometteuses en oncologie échouent à devenir des médicaments cliniquement utiles. C’est particulièrement vrai lorsqu’une cible intervient dans des fonctions biologiques larges, ce qui peut soulever des questions sur les effets secondaires, les fenêtres posologiques et la sélection des patients. L’étude ne résout pas ces points, mais elle fournit une justification plus claire pour les explorer.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

L’importance actuelle de ces travaux tient moins à un changement immédiat de traitement qu’à une cartographie plus précise de la maladie. Le NEPC est redouté parce qu’il apparaît souvent après l’effondrement apparent de la logique du traitement. Une tumeur autrefois dépendante d’un programme biologique s’adapte à un autre. Identifier une molécule liée à ce basculement crée une possibilité d’intervenir plus tôt, de retarder la transition, ou peut-être de traiter plus efficacement le cancer transformé une fois qu’il apparaît.

C’est là la promesse plus large derrière la conclusion de l’étude, selon laquelle elle ouvre la voie à de futures études cliniques. Si l’inhibition de Sirt1 peut être affinée en stratégie thérapeutique, cette cible pourrait faire partie d’une nouvelle approche pour prévenir ou prendre en charge le NEPC. Elle pourrait aussi aider les chercheurs à mettre au point de meilleurs outils diagnostiques pour identifier les tumeurs les plus à risque de franchir cette transition.

Pour l’instant, l’étude renforce une vision croissante du cancer comme une maladie d’adaptation autant que de croissance incontrôlée. Les tumeurs survivent en changeant. Les thérapies réussissent lorsqu’elles parviennent à limiter cette capacité. Dans ce cas, Sirt1 pourrait s’avérer être l’un des mécanismes que le cancer de la prostate utilise pour se réinventer sous la pression du traitement.

Cela n’en fait pas encore une réponse clinique. Mais cela en fait l’une des pistes nouvelles les plus concrètes dans l’effort visant à stopper l’une des formes les plus agressives du cancer de la prostate avant qu’elle ne prenne de l’ampleur.

Cet article est basé sur un reportage de Medical Xpress. Lire l’article original.