Un signal de sécurité trop grave pour être ignoré

La société pharmaceutique française Ipsen retire volontairement son médicament anticancéreux Tazverik (tazemetostat) du marché après qu'un comité de surveillance indépendant ait identifié des cas de cancers secondaires provenant du tissu hématopoïétique chez des patients dans un essai clinique de confirmation. Ce retrait marque un revers important pour les patients atteints de sarcome épithéloïde et de lymphome folliculaire qui dépendaient du médicament, et soulève des questions plus larges sur le mécanisme d'approbation accélérée qui a amené Tazverik sur le marché.

Tazverik a été approuvé pour la première fois par la FDA en janvier 2020 dans le cadre du programme d'approbation accélérée pour le traitement du sarcome épithéloïde, un cancer rare des tissus mous avec peu d'options thérapeutiques. Le médicament a ensuite reçu une approbation accélérée supplémentaire pour le lymphome folliculaire rechutant ou réfractaire. Dans le cadre du mécanisme d'approbation accélérée, les médicaments peuvent atteindre plus rapidement les patients en fonction d'objectifs intermédiaires — comme la réduction des tumeurs — tandis que le fabricant mène des essais de confirmation pour vérifier le bénéfice clinique réel.

Ce que le comité de surveillance a découvert

Le comité de surveillance des données indépendant examinant l'essai de confirmation pour l'indication de lymphome folliculaire de Tazverik a signalé un nombre inattendu de cas de malignités hématologiques secondaires — de nouveaux cancers se développant dans le sang et la moelle osseuse — chez les patients recevant le médicament. Ces cancers secondaires, qui peuvent inclure un syndrome myélodysplasique et une leucémie myéloïde aiguë, sont des conditions graves et souvent mortelles.

Le mécanisme spécifique par lequel Tazverik pourrait promouvoir les cancers du sang secondaires est lié à sa cible pharmacologique. Tazverik est un inhibiteur de l'EZH2 — il bloque une enzyme appelée enhancer of zeste homolog 2 qui joue un rôle dans la régulation des gènes par modification épigénétique. L'EZH2 est une histone méthyltransférase qui ajoute des groupes méthyle aux histones, les protéines autour desquelles l'ADN s'enroule, silençant effectivement certains gènes.

Dans les cancers où l'EZH2 est surexprimé ou muté, ce silençage génique peut supprimer les gènes suppresseurs de tumeurs et favoriser la croissance du cancer. En bloquant l'EZH2, Tazverik a été conçu pour réactiver ces gènes silencés et ralentir la progression du cancer. Cependant, l'EZH2 joue également des rôles importants dans le développement normal des cellules sanguines, et son inhibition pourrait potentiellement perturber la régulation des cellules souches formant le sang d'une manière qui prédispose aux malignités secondaires.

Approbation accélérée sous surveillance

Le retrait de Tazverik s'ajoute au débat croissant sur le mécanisme d'approbation accélérée de la FDA. Le programme a été conçu pour accélérer l'accès à des traitements potentiellement vitaux pour les conditions graves, particulièrement lorsqu'aucune alternative adéquate n'existe. En échange d'un accès au marché antérieur, les fabricants acceptent de mener des études de confirmation post-commercialisation pour vérifier que le médicament procure un bénéfice clinique réel.

Les critiques ont soutenu que certains médicaments approuvés dans le cadre de ce mécanisme restent sur le marché pendant des années sans preuves de confirmation, et que la surveillance de la sécurité pendant la période post-approbation n'est pas toujours suffisamment rigoureuse. La FDA a pris des mesures ces dernières années pour renforcer le programme d'approbation accélérée, notamment en poursuivant plus activement le retrait des médicaments dont les essais de confirmation échouent.

Le cas de Tazverik est quelque peu différent — l'essai de confirmation n'a pas seulement échoué à montrer un bénéfice mais a activement identifié une nouvelle préoccupation de sécurité. Ce résultat souligne l'importance de l'exigence d'essai de confirmation et valide la conception du cadre réglementaire, même s'il met en évidence les risques auxquels les patients font face lorsqu'ils utilisent des médicaments approuvés sur la base de preuves préliminaires.

Impact sur les patients

Pour les patients prenant actuellement Tazverik, le retrait crée un défi thérapeutique immédiat. Le sarcome épithéloïde est un cancer extrêmement rare avec très peu d'options thérapeutiques approuvées, et Tazverik était l'une des seules thérapies ciblées disponibles. Les patients et leurs oncologues devront évaluer des stratégies thérapeutiques alternatives, qui peuvent inclure la chimiothérapie conventionnelle, l'inscription à des essais cliniques, ou l'utilisation hors-AMM d'autres agents ciblés.

La population de patients atteints de lymphome folliculaire a plus d'alternatives thérapeutiques, notamment plusieurs autres thérapies ciblées approuvées et des immunothérapies. Cependant, les patients qui avaient bien répondu à Tazverik et maintenaient le contrôle de la maladie feront face à la perturbation du changement de traitements, sans garantie qu'une alternative soit aussi efficace.

Implications plus larges pour les inhibiteurs de l'EZH2

Le signal de sécurité pourrait avoir des implications au-delà de Tazverik. D'autres inhibiteurs de l'EZH2 sont en développement clinique, et la découverte de malignités hématologiques secondaires pourrait inciter la FDA à exiger une surveillance de sécurité améliorée pour toute la classe de médicaments. Les fabricants d'inhibiteurs de l'EZH2 concurrents devront évaluer si le risque de cancer secondaire est spécifique à Tazverik ou inhérent au mécanisme d'inhibition de l'EZH2.

Les thérapies épigénétiques en tant que classe se sont heurtées à des questions sur la sécurité à long terme, car les enzymes qu'elles ciblent sont impliquées dans des processus biologiques fondamentaux qui s'étendent bien au-delà du cancer. Perturber la régulation épigénétique peut avoir des effets imprévisibles en aval sur l'expression génique dans les tissus sains, et ces effets peuvent prendre des années pour se manifester sous forme de conséquences cliniques.

Réponse d'Ipsen

Ipsen a déclaré qu'elle travaillait avec la FDA et les autorités réglementaires internationales pour gérer le processus de retrait, y compris fournir des conseils aux prestataires de soins de santé et aux patients sur la transition hors du médicament. La société a acquis Tazverik par son acquisition d'Epizyme en 2022 et avait investi dans l'expansion des indications approuvées du médicament. Le retrait représente à la fois une perte financière et un revers stratégique pour le portefeuille oncologique d'Ipsen, bien que la société maintienne un pipeline diversifié dans plusieurs domaines thérapeutiques.

Cet article est basé sur un reportage d'endpoints.news. Lire l'article original.