Une idée éprouvée atteint une étape décisive
La découverte moderne de médicaments a longtemps été dominée par des métaphores simples. Un récepteur est une serrure, un ligand est une clé, et une maladie peut être traitée en empêchant l’une d’ouvrir l’autre. En pratique, cette approche a produit une génération de médicaments efficaces, mais elle a aussi laissé hors de portée des familles entières de protéines. De nombreuses protéines impliquées dans des maladies n’ont pas de poche bien définie, pas de site actif clair, ni de moyen évident d’être neutralisées par un inhibiteur conventionnel.
Pour un nombre croissant de chercheurs, la solution consiste à cesser de penser aux protéines isolément et à commencer à penser à l’espace qui les sépare. Les cellules contrôlent couramment leur comportement en rapprochant des protéines les unes des autres. Les kinases rencontrent leurs substrats, les ligases E3 rencontrent leurs cibles, les facteurs de transcription rencontrent des coactivateurs. Si un médicament peut dicter quelles protéines interagissent, il peut alors détourner la propre machinerie régulatrice de la cellule pour exécuter une consigne thérapeutique. Cette idée, appelée proximité induite, vient de recevoir une validation clinique décisive avec le premier PROTAC approuvé pour le cancer du sein.
Les PROTAC : faire travailler la proximité
Un PROTAC, abréviation de proteolysis-targeting chimera, est une molécule bifonctionnelle dont les deux extrémités sont reliées par un linker. Une extrémité est conçue pour se lier à une protéine cible d’intérêt. L’autre recrute une ligase E3 de l’ubiquitine, une enzyme qui marque normalement des protéines pour leur destruction. Lorsque les deux extrémités sont occupées et que les deux protéines sont rapprochées, la ligase commence à ajouter des chaînes d’ubiquitine à la protéine cible. La protéine ubiquitinée est reconnue par le protéasome, un grand complexe protéolytique, puis dégradée.
Comme le PROTAC ne rapproche les protéines que de manière catalytique, son effet est catalytique et non stœchiométrique. Une seule molécule peut piloter plusieurs cycles de dégradation. Cette conception signifie aussi que la protéine cible n’a pas besoin d’être une enzyme, ni de posséder un site profond et « druggable » à inhiber. Elle doit seulement pouvoir être liée par un fragment de petite molécule, et de nombreuses protéines considérées comme non druggable possèdent des poches superficielles ou des sillons peu profonds pouvant permettre cette liaison.
Au cours des deux dernières décennies, les PROTAC sont passés du statut de curiosité moléculaire à celui de thérapies expérimentales affinées. Les chimistes ont amélioré leur perméabilité, leur stabilité métabolique, leur sélectivité et leur spécificité pour des ligases pertinentes selon les tissus. Les chercheurs en translation ont appris à mesurer la dégradation in vivo et à suivre les réponses pharmacodynamiques. Mais jusqu’à récemment, le domaine manquait de la forme de validation la plus utile : l’approbation réglementaire d’un PROTAC comme traitement d’une maladie majeure.
Une approbation dans le cancer du sein et sa portée
Le feu vert réglementaire pour un PROTAC dans le cancer du sein est donc bien plus qu’un simple nouveau médicament d’oncologie. C’est une validation publique, réglementaire et commerciale d’un mécanisme que de nombreux sceptiques jugeaient autrefois trop ingénieux pour fonctionner en dehors d’un laboratoire. L’approbation montre qu’un médicament à proximité induite peut être formulé, administré et toléré en toute sécurité au point d’obtenir l’aval des autorités pour une indication dans une tumeur solide.
Le cancer du sein constitue un contexte particulièrement pertinent pour cette démonstration. De nombreux cancers du sein sont entraînés par des récepteurs hormonaux stéroïdiens qui régulent la croissance des cellules tumorales. La résistance à l’hormonothérapie apparaît souvent par des mutations qui modifient l’activité du récepteur ou par des isoformes d’épissage qui protègent le récepteur de la dégradation. Un PROTAC qui marque le récepteur pour sa destruction peut éliminer la protéine entière, plutôt que de simplement occuper son site de liaison au ligand, et peut ainsi contourner plusieurs mécanismes de résistance.
Cela dit, la portée dépasse largement le cancer du sein. Cette approbation réussie remet en quelque sorte à zéro l’évaluation du risque pour les autres programmes de proximité induite. Les industriels et les chercheurs universitaires qui ont passé des années à développer des colles moléculaires, des PROTAC et des molécules apparentées peuvent désormais s’appuyer sur un précédent clair : une molécule qui agit en rapprochant des protéines et qui a franchi tous les obstacles exigés par la science réglementaire.
Une boîte à outils de proximité qui s’élargit
Le terme de proximité induite couvre plus que la dégradation des protéines. Le même contrôle spatial peut être utilisé pour favoriser d’autres événements post-traductionnels. Des chercheurs conçoivent des composés qui rapprochent une kinase d’un substrat afin de provoquer une phosphorylation particulière ; d’autres construisent des molécules qui recrutent une déubiquitinase pour retirer l’ubiquitine et stabiliser une protéine. Il existe aussi des activateurs rendus possibles par la proximité, dans lesquels une protéine est rapprochée d’une enzyme qui l’active, et des inhibiteurs rendus possibles par la proximité qui redirigent une enzyme vers une cible qu’elle n’atteindrait normalement pas.
Cela élargit l’espace des cibles et des mécanismes thérapeutiques possibles. Une maladie peut être mieux traitée en augmentant la quantité d’une protéine protectrice plutôt qu’en éliminant une protéine nocive. Ou bien elle peut être traitée en modifiant l’état post-traductionnel d’une protéine de façon à changer son trafic, sa signalisation ou son interaction avec ses partenaires. La même architecture modulaire au cœur d’un PROTAC peut être adaptée à ces usages, en remplaçant un domaine effecteur par un autre.
Ce qui suit la première approbation
Avec cette preuve de concept, le domaine fait maintenant face à un défi bien connu : transformer le premier succès en une plateforme durable. On s’attend à ce que les équipes de chimie industrielle accélèrent leurs efforts pour élargir les bibliothèques de warheads, de linkers et de ligands de ligase. L’optimisation de la biodisponibilité orale et de l’exposition tissulaire reste difficile pour ces molécules relativement volumineuses, et chaque nouvelle cible doit être soigneusement associée à une ligase exprimée dans le bon tissu à un niveau suffisant.
Néanmoins, cette approbation donne aussi un élan au développement de diagnostics compagnons et de biomarqueurs capables d’identifier les patients dont les tumeurs dépendent le plus de la protéine cible. Elle permet des études plus claires de la résistance acquise aux dégradeurs, ce qui encouragera à son tour la conception d’agents de deuxième génération. Et elle crée une incitation à tester plus largement les médicaments à proximité induite dans des contextes cliniques où les inhibiteurs traditionnels n’ont montré qu’une efficacité modeste.
Un tournant médical
Le premier PROTAC approuvé pour le cancer du sein n’est pas la fin de l’histoire, mais le début d’un nouveau chapitre. En montrant qu’un médicament peut agir en rapprochant des protéines, il réaffirme un principe plus profond de la biologie cellulaire : la proximité est une forme ancienne et omniprésente de contrôle cellulaire. À mesure que davantage de chercheurs apprendront à manipuler ce principe, l’ensemble des cibles « druggable » s’étendra bien au-delà des poches conventionnelles et des sites actifs qui ont dominé le siècle passé de la découverte de médicaments.
L’article de Nature Medicine qui accompagne cette nouvelle résume ce tournant de manière concise. La proximité induite, jadis curiosité de laboratoire, est entrée dans sa maturité. Le chemin allant de la première idée de dégrader une protéine à un traitement approuvé a été long, mais il a ouvert une voie que les médicaments de demain, contre le cancer et au-delà, pourront suivre avec une confiance croissante.
Cet article s’appuie sur le reportage de Nature Medicine. Lire l’article original.
Originally published on nature.com
