Les essais fondateurs valident l'approche du microbiome

Trois essais cliniques majeurs publiés simultanément ont confirmé que la transplantation de microbiote fécale peut améliorer considérablement l'efficacité de l'immunothérapie du cancer chez les patients atteints de tumeurs solides avancées. Les résultats représentent la preuve la plus solide à ce jour que la manipulation du microbiome intestinal peut améliorer les résultats chez les patients atteints de cancer et marquent un tournant majeur pour le développement de thérapies basées sur le microbiome.

Les essais, publiés dans Nature Medicine, ont testé différentes approches de modulation du microbiome chez des patients recevant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, la classe de médicaments qui a révolutionné le traitement du cancer au cours de la dernière décennie. Dans chaque essai, les patients qui ont reçu des transplantations de selles de donneurs sains ou de patients qui avaient précédemment bien réagi à l'immunothérapie ont montré des taux de réponse améliorés par rapport aux groupes témoins.

Ce que les essais ont montré

Les trois essais ont varié dans leur conception mais ont convergé vers un résultat cohérent. Dans le plus grand essai, les patients atteints de mélanome avancé qui ont reçu des transplantations de microbiote fécale avant de débuter l'immunothérapie avaient un taux de réponse de 42 pour cent contre 27 pour cent dans le groupe témoin. Le microbiome transplanté semblait préparer le système immunitaire à une réponse plus forte aux médicaments inhibiteurs de points de contrôle.

Un deuxième essai s'est concentré sur les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, une maladie pour laquelle l'immunothérapie est devenue un traitement de première ligne mais où beaucoup de patients ne réagissent toujours pas. Les patients recevant des transplantations de microbiome ont montré une survie sans progression améliorée et des taux plus élevés de rétrécissement des tumeurs, bien que les différences aient été plus modestes que dans l'essai du mélanome.

Le troisième essai a adopté une approche différente, en transplantant des échantillons de microbiome de patients qui avaient précédemment bien réagi à l'immunothérapie chez des patients qui n'avaient pas réagi. Cette stratégie de transfert d'un patient à l'autre a produit des réponses chez un sous-ensemble de patients considérés comme réfractaires au traitement, ce qui suggère que la bonne composition du microbiome peut sauver une immunothérapie échouée.

La science derrière

Le lien entre les bactéries intestinales et la fonction immunitaire s'est construit au cours de plus d'une décennie. Les chercheurs ont d'abord remarqué que les patients atteints de cancer avec certains profils de bactéries intestinales réagissaient mieux à l'immunothérapie que ceux avec des profils différents. Les études chez la souris ont ensuite montré que le transfert de bactéries intestinales de patients réactifs aux souris pouvait améliorer les réactions des animaux au traitement du cancer.

Le mécanisme semble impliquer plusieurs voies. Certaines espèces bactériennes produisent des métabolites qui activent les cellules immunitaires, en particulier les cellules T qui sont au cœur du mécanisme d'action de l'immunothérapie. D'autres modulent l'environnement inflammatoire de manière à rendre les tumeurs plus visibles au système immunitaire. Et certaines bactéries semblent interagir directement avec les cellules immunitaires du tissu lymphoïde associé à l'intestin, qui sert de terrain d'entraînement pour les réactions immunitaires dans tout le corps.

Ce qui rend les nouveaux essais significatifs, c'est le passage des études observationnelles et animales aux essais contrôlés randomisés rigoureux chez l'humain. La cohérence des résultats dans trois essais indépendants avec des populations de patients différentes et des types de cancers fournit le type de preuve que le domaine recherchait.

Implications pour le traitement

Si ces résultats sont confirmés dans des essais de phase trois plus importants, la transplantation de microbiote fécale pourrait devenir un adjuvant standard de l'immunothérapie pour les patients atteints de cancer. L'approche est relativement simple et peu coûteuse comparée à la plupart des traitements du cancer. Les transplantations de selles sont déjà un traitement établi pour les infections récurrentes à Clostridioides difficile, de sorte que la procédure de base et le profil de sécurité sont bien compris.

Cependant, la traduction de la thérapie du microbiome de C. difficile au cancer implique une complexité supplémentaire. Les critères de sélection optimaux des donneurs, le calendrier relatif à l'immunothérapie et les protocoles d'entretien doivent tous être affinés. Il y a aussi la question de savoir si les consortia microbiens définis, les mélanges manufacturés de souches bactériennes spécifiques, pourraient remplacer les transplantations fécales complètes, qui comportent une variabilité inhérente et des défis d'acceptabilité par les patients.

Plusieurs sociétés développent déjà des thérapies du microbiome de prochaine génération qui utilisent des mélanges bactériens définis ou des métabolites bactériens plutôt que des transplantations fécales complètes. Ces approches offrent une meilleure standardisation et un meilleur contrôle de la qualité mais peuvent ne pas capturer la complexité complète d'un écosystème microbiome sain.

Impact plus large sur la médecine du microbiome

Les résultats de l'immunothérapie du cancer s'ajoutent à un corpus croissant de preuves que le microbiome intestinal joue un rôle beaucoup plus important dans la santé et la maladie qu'il n'était apprécié il y a une décennie. Les thérapies basées sur le microbiome font l'objet d'investigations pour des conditions allant des maladies inflammatoires de l'intestin aux troubles métaboliques en passant par les conditions neurologiques.

Le succès dans le cancer pourrait accélérer les investissements et les recherches dans tous ces domaines en démontrant que la modulation du microbiome peut produire des résultats cliniquement significatifs dans des essais rigoureux. Il valide également le concept plus large selon lequel traiter le microbiome comme une cible thérapeutique, plutôt que simplement comme un marqueur diagnostique, est une approche viable de la médecine.

Pour les patients atteints de cancer en particulier, les résultats offrent l'espoir qu'une intervention relativement simple pourrait faire la différence entre réagir et ne pas réagir à l'immunothérapie, prolongeant potentiellement la vie et améliorant les résultats pour les millions de patients qui reçoivent ces médicaments chaque année.

Cet article est basé sur un reportage de Nature Medicine. Lire l'article original.