Des chercheurs espagnols ont présenté un peptide expérimental qui a réduit la production d’amyloïde bêta dans des neurones cultivés et diminué la charge en plaques amyloïdes dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux en sont encore à leurs débuts, mais ils indiquent une manière possible de cibler une protéine impliquée dans la formation de l’amyloïde sans bloquer complètement ses autres fonctions.
L’étude a été dirigée par le groupe de neurobiotechnologie moléculaire et cellulaire de l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne, en collaboration avec l’Institut de chimie avancée de Catalogne, l’Université de Barcelone et l’IRB Barcelona. Elle a été publiée dans Bioorganic Chemistry.
Cibler les « ciseaux » moléculaires
L’amyloïde bêta, souvent abrégée en Aβ, est un fragment de protéine qui peut s’accumuler dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. BACE1 est l’une des enzymes impliquées dans sa production : elle découpe une protéine précurseur plus grande et contribue à lancer le processus qui génère l’amyloïde bêta.
Les précédentes tentatives visant à bloquer complètement BACE1 ont rencontré des difficultés lors d’essais cliniques. L’enzyme joue des rôles biologiques nécessaires, et son inhibition générale peut donc entraîner des effets secondaires. La nouvelle approche vise plutôt à ralentir sélectivement l’activité de BACE1.
L’équipe a conçu de courtes chaînes ressemblant à des protéines, appelées peptides, puis les a modifiées chimiquement afin de les rendre plus durables dans l’organisme et capables de pénétrer dans les cellules. Un candidat, nommé P33, est ressorti d’une bibliothèque de 50 molécules testées sur des neurones cultivés.
Résultats dans les cellules et chez la souris
Selon les chercheurs, P33 a réduit de plus de moitié la libération d’amyloïde bêta dans des neurones de souris cultivés, sans endommager les cellules. Il a également réduit de plus de 50 % l’activité associée à BACE1, sans affecter significativement BACE2, une enzyme étroitement apparentée.
Le groupe a ensuite testé le peptide sur des souris génétiquement modifiées qui développent des plaques amyloïdes. Après huit semaines de traitement, les niveaux cérébraux d’amyloïde bêta et la surface couverte de plaques dans le cortex et l’hippocampe avaient diminué de 35,6 %, selon le rapport. Le texte source indique également qu’aucune atteinte d’autres organes ni modification des marqueurs inflammatoires n’a été observée pendant l’étude.
Ce que montrent — et ne montrent pas — ces résultats
Il s’agit d’un résultat préclinique, et non d’une preuve de l’efficacité d’un traitement chez l’être humain. Les expériences ont été menées sur des cultures cellulaires et un modèle murin, et le rapport fourni ne décrit pas d’essais chez l’humain. La maladie d’Alzheimer est biologiquement complexe, et la réduction des marqueurs amyloïdes dans les études animales ne suffit pas à établir un bénéfice clinique.
Néanmoins, la modulation sélective de BACE1 pourrait être importante s’il est possible de préserver les fonctions essentielles de l’enzyme tout en réduisant la production excessive d’amyloïde bêta. La sélectivité apparente du peptide pour BACE1 plutôt que BACE2 est donc au cœur du résultat.
Un point de départ potentiel, pas un médicament fini
P33 devra faire l’objet de nombreux tests supplémentaires avant que son potentiel thérapeutique puisse être évalué. Il faudra notamment confirmer sa sécurité, déterminer comment la molécule circule dans l’organisme, établir une dose appropriée et vérifier si elle influence la cognition ou d’autres indicateurs de la maladie dans des modèles supplémentaires.
Pour l’instant, l’étude ajoute une nouvelle stratégie à la recherche sur Alzheimer : plutôt que d’éliminer l’activité d’une enzyme ciblée, les chercheurs pourraient être en mesure de la moduler. La possibilité de transposer cette approche de la souris aux patients reste une question ouverte.
Cet article s’appuie sur un reportage de Medical Xpress. Lire l’article original.
Originally published on medicalxpress.com
