Un nouveau modèle pour un problème complexe du traitement du cancer
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont transformé la prise en charge du cancer en aidant le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les tumeurs. Mais cette même activation immunitaire peut se retourner contre les tissus sains. Ces événements indésirables liés au système immunitaire peuvent être suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation, contraindre les patients à interrompre le traitement et limiter leur capacité à tirer bénéfice de l’immunothérapie.
Des chercheurs de l’Université de Pittsburgh présentent une nouvelle façon d’étudier ce problème chez la souris. Leur travail, publié dans Cell, identifie des cellules immunitaires instables, ou « fragiles », comme un facteur important des effets secondaires inflammatoires associés aux inhibiteurs de points de contrôle. Il indique également que l’alimentation et le microbiome intestinal peuvent influencer la gravité de ces effets secondaires.
Ces résultats ne constituent pas un nouveau traitement pour les patients. Ils fournissent toutefois un système préclinique destiné à mieux refléter la variabilité observée chez les personnes recevant une immunothérapie contre le cancer. Cela pourrait aider les chercheurs à comprendre pourquoi des événements indésirables apparaissent chez certains patients et pas chez d’autres, et à tester des approches visant à réduire l’inflammation toxique sans compromettre le bénéfice anticancéreux.
Pourquoi les événements indésirables sont difficiles à prévoir
Les inhibiteurs de points de contrôle sont conçus pour lever les freins de l’activité immunitaire. Cette stratégie peut produire des réponses durables contre certains cancers, mais elle peut aussi perturber la tolérance immunitaire normale. L’inflammation qui en résulte peut toucher différents tissus et varier considérablement d’un patient à l’autre.
Selon l’équipe de Pittsburgh, jusqu’à 25 % des personnes traitées par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire présentent des événements indésirables graves. Les chercheurs décrivent également ces événements comme un problème majeur de qualité de vie : dans certains cas, la complication peut mettre fin au traitement. Aucun traitement spécifiquement destiné à ces événements n’est approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.
Cette variabilité a rendu la modélisation de la maladie difficile. Les systèmes existants chez la souris ont souvent reposé sur des animaux génétiquement modifiés ou sur des conditions expérimentales qui ne rendent pas compte de la diversité des états immunitaires et microbiens présents chez les patients. Les chercheurs se sont ainsi heurtés à un écart entre une complication importante sur le plan clinique et des modèles de laboratoire capables de l’expliquer.
Une approche préclinique fondée sur l’alimentation
Les chercheurs de Pittsburgh sont partis d’une question pratique : des facteurs courants liés au mode de vie, en particulier l’alimentation et le microbiome intestinal, pourraient-ils façonner le système immunitaire de l’hôte avant le début de l’immunothérapie ? Ils ont créé un modèle chez la souris en nourrissant les animaux avec un régime spécial proche de l’alimentation humaine avant et pendant le traitement par inhibiteurs de points de contrôle.
Selon le rapport, le modèle obtenu a reproduit plusieurs caractéristiques immunitaires et microbiennes associées aux événements indésirables chez l’être humain. Plutôt que de reposer uniquement sur la manipulation génétique, l’approche utilise l’alimentation pour créer des conditions permettant d’observer et d’étudier les réponses inflammatoires liées au traitement.
Cette conception est importante car l’alimentation peut modifier les communautés de microbes vivant dans l’intestin, et ces microbes peuvent à leur tour influencer l’activité immunitaire. L’étude indique que l’alimentation et la composition du microbiome ont toutes deux influencé la gravité de l’effet secondaire chez les souris. Les chercheurs ne présentent pas ce résultat comme une recommandation alimentaire destinée aux personnes recevant une immunothérapie. Il met plutôt en évidence des variables à prendre en compte pour comprendre pourquoi la toxicité diffère selon les patients.
Les cellules immunitaires fragiles deviennent une cible potentielle
Les travaux se concentrent sur des cellules immunitaires fragiles qui sont devenues instables dans le modèle et ont contribué à l’inflammation. L’équipe a constaté qu’elle pouvait inverser l’inflammation chez les souris en désactivant une protéine présente dans ces cellules.
Ce résultat fournit une piste mécanistique, et non une thérapie prête à l’emploi. Les expériences chez la souris ne prouvent pas que la même intervention sera sûre ou efficace chez l’être humain, en particulier dans le contexte du traitement du cancer, où supprimer la mauvaise activité immunitaire pourrait avoir des conséquences sur le contrôle de la tumeur. Néanmoins, l’identification d’un état cellulaire défini et d’une protéine associée offre aux études suivantes un point de départ plus précis que la seule suppression immunitaire générale.
La contribution centrale de l’étude est donc double. Elle relie l’intensité d’un effet secondaire des inhibiteurs de points de contrôle à l’environnement de l’hôte, notamment à l’alimentation et à la composition du microbiome, et elle identifie un mécanisme cellulaire pouvant être manipulé dans un contexte préclinique. Ensemble, ces résultats pourraient soutenir de futurs travaux sur les biomarqueurs, la stratification du risque et les interventions permettant de préserver l’accès à l’immunothérapie pour davantage de patients.
Et maintenant ?
La prochaine étape immédiate est la validation. Les chercheurs devront déterminer si des états comparables de cellules immunitaires fragiles et des profils liés au microbiome peuvent être détectés chez les personnes recevant des inhibiteurs de points de contrôle. Ils devront également tester si la modification de la protéine impliquée, de facteurs liés à l’alimentation ou des communautés microbiennes peut réduire les événements indésirables en toute sécurité sans diminuer l’effet anticancéreux du traitement.
Pour l’instant, l’étude apporte des éléments montrant que la réponse immunitaire au traitement du cancer est façonnée par davantage que le médicament et la tumeur seuls. L’environnement immunitaire et microbien propre au patient pourrait faire partie de l’équation. Un modèle qui capture une plus grande part de cette complexité pourrait faciliter l’étude d’une complication imprévisible et parfois limitante pour le traitement.
Cet article s’appuie sur un reportage de Medical Xpress. Lire l’article original.
Originally published on medicalxpress.com
