Une stratégie de greffe de moelle osseuse éditée par CRISPR montre des promesses précoces dans la LAM à haut risque

Une approche de greffe modifiée génétiquement franchit une première étape clinique

Une étude de première administration chez l’humain publiée dans Nature Medicine rapporte les premiers résultats cliniques d’une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques éditée par CRISPR-Cas9, conçue pour des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde à haut risque et de syndrome myélodysplasique. La stratégie thérapeutique utilise des cellules donneuses dont la cible CD33 a été supprimée, ce qui permet aux médecins d’enchaîner avec le médicament ciblant CD33, le gemtuzumab ozogamicin, sans exposer les cellules myéloïdes normales d’origine donneuse au même niveau de risque.

La logique de cette approche est simple, mais techniquement ambitieuse. Les patients atteints de LAM ou de SMD à haut risque peuvent rechuter même après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques. L’un des défis du traitement d’entretien post-greffe est que les thérapies destinées à supprimer ou éliminer la leucémie résiduelle peuvent aussi endommager les cellules saines du donneur. Le produit expérimental de cet essai, tremtelectogene empogeditemcel, ou trem-cel, vise à résoudre une partie de ce problème en supprimant CD33 du greffon donneur avant la perfusion.

Ce qu’a montré l’essai de phase 1/2a

L’étude multicentrique en ouvert de phase 1/2a a recruté des patients adultes atteints de LAM ou de SMD considérés comme présentant un risque élevé de rechute. Après un conditionnement myéloablatif, les patients ont reçu trem-cel. Certains participants ont ensuite reçu un entretien par gemtuzumab ozogamicin en cycles de 28 jours, à des doses allant de 0,5 mg/m2 à 2,0 mg/m2.

Le critère principal de sécurité était la prise de greffe des neutrophiles au jour 28. Selon le rapport publié, les 30 patients ayant reçu trem-cel ont atteint ce critère. Le délai médian de prise de greffe des neutrophiles était de 10 jours, avec un intervalle de confiance à 95 % de 9 à 10 jours. C’est important, car la prise de greffe retardée ou échouée constitue l’un des risques centraux de toute stratégie de greffe, en particulier lorsqu’elle implique des cellules donneuses modifiées par génie génétique.

Dix-neuf patients ont reçu un entretien post-greffe par gemtuzumab ozogamicin, dont 15 dans la partie d’escalade de dose de phase 1 et quatre dans l’expansion de dose de phase 2. L’étude indique que le gemtuzumab ozogamicin a été bien toléré jusqu’à la dose recommandée de phase 2 de 2 mg/m2. L’article précise aussi que l’essai a été interrompu plus tôt que prévu et constitue le rapport final, incluant la partie achevée de phase 1.

Pourquoi CD33 est important dans ce contexte

CD33 est une cible thérapeutique établie dans les hémopathies myéloïdes, y compris la LAM, mais il est également exprimé sur les cellules myéloïdes normales. Ce chevauchement explique en partie pourquoi un entretien ciblant CD33 peut être difficile après une greffe : le même antigène qui marque les cellules leucémiques peut aussi marquer le système hématopoïétique dérivé du donneur que les médecins cherchent à rétablir. En supprimant CD33 des cellules hématopoïétiques du donneur avant la greffe, les chercheurs ont cherché à créer un greffon qui resterait fonctionnel tout en devenant moins vulnérable à un traitement ultérieur dirigé contre CD33.

Si ce concept se confirme dans des études plus vastes, il pourrait ouvrir vers un modèle plus large en oncologie de la transplantation : éditer d’abord le greffon du donneur, puis utiliser plus agressivement les médicaments ciblés après la greffe. Autrement dit, la thérapie cellulaire ne vise pas seulement à remplacer la moelle malade. Elle vise aussi à redéfinir ce que le traitement d’entretien rend possible ensuite.

Ce qui est encourageant et ce qui reste à éclaircir

La partie la plus encourageante du rapport est que le greffon édité semble avoir franchi un obstacle clinique de base mais essentiel. Une prise de greffe des neutrophiles au jour 28 chez l’ensemble des 30 patients traités constitue un signal fort indiquant que le produit édité peut reconstituer la récupération myéloïde dans les délais attendus par les cliniciens. La tolérance du gemtuzumab ozogamicin d’entretien jusqu’à la dose recommandée de phase 2 renforce encore l’idée biologique selon laquelle il est possible de protéger les cellules donneuses d’une toxicité on-target.

En parallèle, il s’agit encore d’une étude précoce avec un nombre limité de patients. Le résumé de l’article mentionne d’autres critères secondaires, notamment la maladie du greffon contre l’hôte, l’échec de greffe, la mortalité liée à la greffe, le pourcentage de cellules myéloïdes CD33 négatives et la survie, mais le texte source fourni n’en donne qu’une vue partielle. Le constat le plus solide n’est donc pas que la stratégie a résolu le risque de rechute, mais qu’elle a démontré sa faisabilité et livré des signaux précoces de sécurité dans un domaine où ces deux objectifs sont difficiles à atteindre.

Une étape notable pour l’édition génétique en transplantation

L’édition génétique dans les maladies du sang a souvent été pensée autour de thérapies cellulaires autologues, où les propres cellules du patient sont modifiées puis réinjectées. Cet essai se concentre au contraire sur un produit allogénique destiné à des receveurs de greffe atteints d’une maladie agressive. Cela le rend notable au-delà de la seule LAM. Il suggère que l’édition basée sur CRISPR pourrait servir non seulement à corriger des défauts héréditaires, mais aussi à concevoir des greffons donneurs plus résistants comme plateformes thérapeutiques.

Pour l’instant, l’étude ressemble davantage à une preuve de concept qu’à un résultat susceptible de changer la pratique. Mais dans la LAM et le SMD à haut risque, où la rechute après greffe demeure l’un des problèmes les plus difficiles du domaine, un produit de greffe conçu délibérément pour résister à un entretien ciblé est une idée sérieuse. Le premier bilan clinique publié cette semaine suggère que cette idée est passée de la théorie à une expérience réelle, bien que toujours préliminaire, chez les patients.

Cet article est basé sur un reportage de Nature Medicine. Lire l’article original.