Un ancien ADN viral aide les embryons à se développer—et le cancer détourne le même interrupteur

Un fossile viral que nos cellules ont mis au travail

Les rétrovirus endogènes humains, ou HERV, sont les résidus moléculaires d'infections survenues il y a longtemps, lorsque des virus ont inséré leur matériel génétique dans le génome humain. Ces séquences ne peuvent plus infecter personne. George Kassiotis, qui dirige le laboratoire d'immunologie rétrovirale au Francis Crick Institute, explique que de tels segments d'ADN tendent à persister au cours du temps évolutif uniquement lorsque nos cellules leur ont trouvé un autre usage. Son équipe soupçonnait que c'était précisément ce qui s'était produit avec une famille particulière de ces séquences, connue sous le nom de HERVH, qui agit comme un interrupteur pour le gène produisant une protéine liant le calcium appelée calbindine.

Ce soupçon méritait d'être testé, car le même interrupteur avait déjà été repéré dans les cellules qui constituent l'embryon précoce. Sa présence à cet endroit laissait penser qu'il pourrait être important pendant une fenêtre critique du développement humain—non pas simplement comme une curiosité de la biologie tumorale, mais comme une partie de la machinerie normale des premiers jours de la vie.

Pourquoi une astuce de survie du cancer a intrigué le laboratoire

Il y a trois ans, Kassiotis et ses collègues ont fait une découverte inattendue : une manière spécifique de produire la calbindine aidait les cellules cancéreuses à survivre en les empêchant de vieillir. Ce résultat soulevait une question embarrassante. Pourquoi un mécanisme qui stimule la croissance tumorale existerait-il au départ ?

La biologie du calcium offre un indice. En grande quantité, le calcium devient toxique pour les cellules, de sorte que les niveaux doivent être maintenus dans des limites étroites. La calbindine retire le calcium de la cellule, et on la trouve normalement dans le cerveau et le rein—deux tissus où les concentrations de calcium doivent être étroitement contrôlées. Pourtant, l'équipe a découvert qu'une certaine forme de calbindine était présente dans les cellules de cancer du poumon, et qu'elle avait été activée par un vestige d'ADN viral intégré dans notre génome.

Cette découverte a encadré l'énigme que les chercheurs ont maintenant suivie jusqu'au développement embryonnaire. Si la calbindine pilotée par HERVH est suffisamment utile pour être conservée, peut-être que son objectif initial réside dans l'embryon plutôt que dans une tumeur.

Tester l'interrupteur dans les cellules souches embryonnaires humaines

Pour enquêter, Judith Pape, alors chercheuse postdoctorale dans l'équipe de Kassiotis, s'est associée au groupe de Kathy Niakan. Le laboratoire de Niakan a été pionnier dans l'édition génétique chez les embryons humains, travail qu'il a commencé au Crick et poursuit à l'Université de Cambridge. Cette expertise a donné à la collaboration les outils pour poser une question directe : que se passe-t-il lorsque l'on retire la calbindine, ou la séquence HERVH qui la commande, spécifiquement dans les cellules souches embryonnaires humaines ?

Les résultats sont publiés dans la revue Science Advances. Ensemble, les expériences relient un vestige viral à l'entretien cellulaire qui maintient le développement humain précoce sur la bonne voie. Le travail a été réalisé au Francis Crick Institute et a impliqué des chercheurs dont les spécialités couvrent l'immunologie rétrovirale et la génétique de l'embryon humain—une combinaison qui a permis de passer des modèles de cancer aux systèmes de cellules souches.

Les amnioïdes et les blastocystes comme modèles vivants

Une partie centrale des preuves provient de modèles de cellules souches qui imitent le développement du sac amniotique, connus sous le nom d'amnioïdes post-gastrulation. Lorsque le gène clé de tamponnement du calcium et son interrupteur viral associé sont intacts, ces structures se forment comme prévu. Lorsque le gène et son interrupteur sont absents, les amnioïdes ne se forment pas correctement. Le contraste offre une démonstration visuelle que le circuit HERVH–calbindine n'est pas accessoire à ces structures précoces.

Les chercheurs ont également examiné des blastocystes humains se développant à partir d'embryons avec et sans HERVH-calbindine. Comparer les embryons qui conservent l'interrupteur à ceux qui en sont dépourvus donne un aperçu de la façon dont le circuit influence les tout premiers stades du développement, lorsque les cellules se divisent rapidement et que des décisions de destin cellulaire sont prises.

Deux visages du même circuit

Pris ensemble, les résultats décrivent un interrupteur génétique à double vie. Dans l'embryon, il semble soutenir la croissance et l'organisation des cellules qui formeront le sac amniotique et d'autres structures précoces. Dans le cancer du poumon, ce même circuit est réaffecté pour maintenir les cellules malignes en vie en bloquant le processus de vieillissement qui mettrait autrement fin à leur course.

Cette dualité est un schéma familier en biologie du cancer : les tumeurs réactivent souvent des programmes qui appartiennent aux tissus en développement, empruntant les signaux de croissance et de survie de la vie embryonnaire. Ce qui rend ce cas distinctif, c'est la source de l'interrupteur. Ce n'est pas un gène que nos ancêtres ont fait évoluer à partir de zéro, mais un morceau d'ADN viral qui a été absorbé dans le génome humain puis réaffecté.

• HERVH est un rétrovirus endogène humain—un vestige viral non infectieux conservé dans le génome.
• La séquence HERVH commande la production de calbindine, une protéine qui retire le calcium des cellules.
• La calbindine se trouve normalement dans le cerveau et le rein, où le calcium doit être étroitement contrôlé.
• Une forme spécifique de calbindine avait déjà été liée à la survie des cellules de cancer du poumon et à la résistance au vieillissement.
• Retirer la calbindine, ou l'interrupteur HERVH qui la contrôle, perturbe les modèles de cellules souches embryonnaires humaines.
• Les amnioïdes, qui imitent le développement du sac amniotique, ne se forment pas comme prévu sans le gène et son interrupteur.

Ce que ce travail pourrait signifier

L'étude s'ajoute à une image croissante des rétrovirus endogènes comme parties fonctionnelles du génome humain plutôt que comme des déchets inertes. Au cours du temps évolutif, les séquences qui survivent semblent être celles qui ont gagné leur place, et HERVH apparaît maintenant comme un exemple clair d'un vestige viral recruté dans la biologie normale.

L'angle du cancer est tout aussi important. Si les tumeurs dépendent d'un interrupteur que les embryons utilisent aussi, alors comprendre comment cet interrupteur est actionné—et comment le tamponnement du calcium protège les cellules du stress et du vieillissement—pourrait éventuellement éclairer des stratégies pour le perturber dans la maladie. Une telle application reste lointaine, et la recherche jusqu'à présent se concentre sur les mécanismes fondamentaux plutôt que sur les traitements.

Le travail met également en lumière la fragilité du développement précoce. Un seul élément de contrôle, hérité d'une infection ancienne, semble influencer si les structures modèles s'assemblent correctement. Ce lien entre l'histoire virale et la biologie de la fertilité humaine sera probablement exploré davantage, d'autant plus que les modèles de cellules souches tels que les amnioïdes deviennent plus raffinés et permettent aux chercheurs d'étudier des stades de développement autrement difficiles à observer.

Pour l'instant, le message est frappant : un fragment d'ADN viral ancien, inoffensif et depuis longtemps passé ses jours infectieux, a été détourné pour aider à construire l'embryon humain—et le cancer a appris à exploiter le même circuit.

Cet article est basé sur un reportage de Medical Xpress. Lire l'article original.