یک ابزار انتقال جدید برای پزشکی mRNA
برزبیو، استارتاپی متخصص در انتقال داروی نانوذره پلیمری، ۶۰ میلیون دلار تأمین سرمایه ریسکپذیری جمعآوری کرده است تا یک درمان RNA پیامرسان برای دیابت توسعه دهد. رویکرد این شرکت سیستم mRNA را — که توسط واکسنهای کوویید۱۹ به طور شگفتانگیزی تایید شده است — با یک سیستم انتقال نانوذره انحصاری ترکیب میکند که برای هدفگذاری لوزالمعده با دقتی طراحی شده است که نانوذرات چربی، استاندارد فعلی صنعت، نمیتواند آن را به دست آورد.
تأمین سرمایه برای حمایت از مطالعات پیشبالینی و مطالعات بالینی اولیه برنامه اصلی شرکت استفاده خواهد شد، که هدف آن استفاده از mRNA برای دستور دادن به سلولهای لوزالمعده تا انسولین کارآمد تولید کنند یا حساسیت انسولینی را بازیابی کنند. اگر موفق شود، این درمان میتواند یک تغییر نمونهای در درمان دیابت نشان دهد — از مدیریت روزانه علائم به یک رویکرد بالقوه احیاکننده که به زیستشناسی اساسی بیماری میپردازد.
دیابت تقریباً ۵۳۷ میلیون بزرگسال را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار میدهد، عددی که پیشبینی میشود تا سال ۲۰۴۵ به ۷۸۳ میلیون برسد. این بیماری بار بسیاری را بر سیستمهای بهداشتی تحمیل میکند و سالانه صدها میلیارد دلار در درمان، عوارض و از دست رفتن بهرهوری هزینه میکند. درمانهای فعلی — عمدتاً تزریق انسولین برای دیابت نوع یک و ترکیبی از داروهای خوراکی و انسولین برای دیابت نوع دو — سطح قند خون را مدیریت میکنند اما بیماری را درمان نمیکنند یا به طور اساسی مسیر بیماری را تغییر نمیدهند.
چرا نانوذرات پلیمری
چالش مرکزی برای هر درمان RNA پیامرسان انتقال است. مولکولهای RNA پیامرسان شکنندهاند، سریع توسط آنزیمهای بدن تجزیه میشوند، و خیلی بزرگ و منفیبار هستند تا بتوانند بدون کمک از غشای سلول عبور کنند. آنها باید در حاملهای حفاظتی بستهبندی شوند که میتوانند آنها را به سلولهای صحیح حمل کنند و آنها را درون سیتوپلاسم سلول آزاد کنند، جایی که ماشینآلات مولکولی لازم برای ترجمه mRNA به پروتئین قرار دارد.
نانوذرات چربی (LNP) مورد استفاده در واکسنهای کوویید۱۹ این مسئله را برای واکسنها به طور درخشانی حل کردند، که سلولهای عضلانی و سلولهای ایمنی را هدف قرار میدهند که نسبتاً دستیابی آسان هستند. اما LNPها تمایل طبیعی قوی برای جمعشدن در کبد پس از تزریق داخلرگی دارند، که آنها را برای انتقال mRNA به سایر اندامهای مانند لوزالمعده، ریهها یا مغز کمتر موثر میسازد.
نانوذرات پلیمری برزبیو برای غلبه بر این محدودیت مهندسیشدهاند. با تنظیم ترکیب شیمیایی، اندازه و خصوصیات سطح حاملهای پلیمری، شرکت میتواند زیستتوزیع آنها را تنظیم کند — آنها در کجای بدن پایان مییابند — تا ترجیحاً اندامهای خاص را هدف قرار دهند. برای برنامه دیابت، ذرات برای رسیدن به جزایر لوزالمعده، خوشههای سلولی که انسولین و سایر هورمونهای متابولیکی تولید میکنند، طراحی شدهاند.
علم هدفگذاری لوزالمعده
هدفگذاری لوزالمعده یکی از دشوارترین چالشهای انتقال دارو بوده است. این اندام در اعماق شکم، پشت معده قرار دارد و تنها کسری کوچکی از خروجی قلبی را دریافت میکند — به این معنی که داروهای تجویزشده سیستمی قبل از رسیدن رقیق میشوند. جزایر لوزالمعده، که تنها حدود ۱-۲ درصد از جرم اندام را تشکیل میدهند، حتی دشوارتر هستند.
رویکرد برزبیو شامل مهندسی نانوذراتی با لیگاندهای سطح است — قلابهای مولکولی — که به گیرندههای بیانشده بر روی سلولهای جزیره متصل میشوند. این استراتژی هدفگذاری فعال، در کنار اندازه تنظیمشده ذرات برای عبور از عروق لوزالمعده، برای تمرکز بار mRNA در جایی که مورد نیاز است در حین به حداقل رساندن تحویل خارجازهدف به کبد و سایر اندامها طراحیشده است.
شرکت دادههای پیشبالینی منتشر کرده است که نشان میدهد نانوذرات پلیمری آن میتوانند mRNA را به سلولهای جزیره لوزالمعده در مدلهای حیوانی با کارایی چند برابر بالاتر از LNPهای متعارف انتقال دهند. پروتئین ترجمهشده در سلولهای جزیره در سطحی تشخیص داده شد که برای تولید اثر فیزیولوژیکی قابل سنجش کافی بود — یک اثبات مفهومی حیاتی که سیستم انتقال در یک ارگانیسم زنده کار میکند.
RNA فراتر از واکسنها
کار برزبیو بخشی از تلاش گستردهتری برای گسترش سیستم mRNA فراتر از واکسنهای بیماریهای عفونی به کاربردهای درمانی است. از زمانی که موفقیت واکسنهای کوویید۱۹ فایزر-بیونتک و مدرنا نشان داد که mRNA میتواند به طور ایمن به میلیاردها نفر تجویز شود، محققان برای اعمال فناوری به ایمونوتراپی سرطان، بیماریهای ژنتیکی نادر، شرایط خودایمن و اکنون اختلالات متابولیکی مانند دیابت رقابت کردند.
جاذبه mRNA به عنوان یک حالت درمانی این است که ذاتاً قابل برنامهریزی است. هنگامی که یک سیستم انتقال توسعه داده شود، بار mRNA میتواند برای کدگذاری تقریباً هر پروتئینی تبدیل شود، که همان سیستم را برای بسیاری از بیماریهای مختلف قابل اعمال میسازد. این ماژولبندی خطوطهای توسعه را شتاب میدهد و هزینهها را در مقایسه با بیولوژیکهای سنتی کاهش میدهد، که باید به عنوان پروتئینهای تمامشده تولید شوند.
برای دیابت بهطور خاص، چندین رویکرد مبتنی بر mRNA بررسی میشوند. برخی هدف را دارند mRNA حاوی انسولین مستقیماً انتقال دهند، که جایگزین طولانیمدت تزریقها را فراهم میکند. دیگران، مثل برزبیو، زیستشناسی بالادستی را هدف قرار میدهند — دوبارهبرنامهریزی سلولها برای بازیابی تولید انسولین یا حساسیت عادی. دیگران از mRNA برای بیان پروتئینهای تعدیلکننده ایمنی استفاده میکنند که میتواند از تخریب خودایمن سلولهای بتا در دیابت نوع یک جلوگیری کند.
جاده به کلینیک
علیرغم وعده علمی، درمانهای mRNA برای بیماریهای مزمن چالشهایی را روبهرو میکنند که واکسنها ندارند. یک واکسن تنها یک یا دو دوز نیاز دارد تا سیستم ایمنی را آماده کند، در حالی که درمان دیابت احتمالاً به تجویز مکرر در طول تمام عمر یک بیمار نیاز خواهد داشت. این سؤالات در مورد ایمنی طولانیمدت، ایمونوژنی — تمایل بدن برای سوار شدن یک پاسخ ایمنی علیه وسیله انتقال — و عملیبودن رژیم دوز مطرح میکند.
برزبیو نشان داده است که نانوذرات پلیمری آن برای به حداقل رساندن ایمونوژنی از طریق انتخاب دقیق پلیمرهای سازگار با زیستمحیط و تجزیهپذیر زیستی طراحیشدهاند. شرکت همچنین فرمولاسیونهای انتشار پایدار را بررسی میکند که میتوانند فرکانس دوز را کاهش دهند، احتمالاً به تزریقهای ماهانه یا حتی سهماهه — بهبود قابل توجهی نسبت به رژیمهای انسولینی روزانه یا هفتگی که بسیاری از بیماران فعلاً تحمل میکنند.
۶۰ میلیون دلار تأمین سرمایه برزبیو را فراهم میکند تا برنامه خود را از طریق مطالعات پیشبالینی باقیمانده لازم برای رفع درخواست داروی تحقیقاتی و شروع مطالعات بالینی اول انسان پیشرفت دهد. اگر دادهها مقاومت کنند، شرکت میتواند درمان mRNA دیابت خود را در بیماران در طی دو تا سه سال آینده آزمایش کند.
برای جامعه دیابت — بیماران، پزشکان و پرداختکنندگان — چشمانتظار درمانی که فراتر از مدیریت قند خون برای رسیدگی به علل ریشهای بیماری است هم آسایشبخش و هم فروتن است. سیستم نانوذره پلیمری برزبیو یکی از چندین مسیر امیدبخش به سوی آن هدف را نشان میدهد، و سرمایهگذاری نشان میدهد که موارد علمی و تجاری برای شرطبندی قابل توجه هستند.
این مقاله بر اساس گزارش endpoints.news است. مقاله اصلی را بخوانید.
