Ένα νέο όχημα χορήγησης για φαρμακευτική mRNA
Η BreezeBio, μια startup που ειδικεύεται στη χορήγηση φαρμάκων μέσω πολυμερών νανοσωματιδίων, συγκέντρωσε $60 εκατομμύρια χρηματοδότηση κεφαλαίου συναληθευτικού κινδύνου για την ανάπτυξη μιας θεραπείας mRNA για τον διαβήτη. Η προσέγγιση της εταιρείας συνδυάζει την πλατφόρμα mRNA — φανταστικά επικυρωμένη από τα εμβόλια COVID-19 — με ένα ιδιόκτητο σύστημα χορήγησης νανοσωματιδίων σχεδιασμένο για να στοχεύσει το πάγκρεας με ακρίβεια που τα λιπιδικά νανοσωματίδια, το τρέχον πρότυπο της βιομηχανίας, δεν μπορούν να επιτύχουν.
Η χρηματοδότηση θα υποστηρίξει προκλινικές μελέτες και πρώιμες κλινικές δοκιμές του κύριου προγράμματος της εταιρείας, το οποίο στοχεύει να χρησιμοποιήσει mRNA για να οδηγήσει τα κύτταρα του παγκρέατος να παράγουν λειτουργικό ινσουλίνη ή να αποκαταστήσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Εάν επιτύχει, η θεραπεία θα μπορούσε να αποτελέσει μια ριζική αλλαγή στη θεραπεία του διαβήτη — μετάβαση από την καθημερινή διαχείριση συμπτωμάτων σε μια δυνητικά αναγεννητική προσέγγιση που αντιμετωπίζει τη βασική βιολογία της ασθένειας.
Ο διαβήτης επηρεάζει περίπου 537 εκατομμύρια ενηλίκους παγκοσμίως, ένα ποσοστό που αναμένεται να αυξηθεί σε 783 εκατομμύρια μέχρι το 2045. Η ασθένεια επιβάλλει ένα τεράστιο βάρος στα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, κοστίζοντας εκατοντάδες δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως για θεραπεία, επιπλοκές και απώλεια παραγωγικότητας. Οι τρέχουσες θεραπείες — κυρίως ένεση ινσουλίνης για τον διαβήτη τύπου 1 και ένας συνδυασμός των στοματικών φαρμάκων και της ινσουλίνης για τον διαβήτη τύπου 2 — διαχειρίζονται τα επίπεδα σακχάρου αίματος αλλά δεν θεραπεύουν ούτε αλλάζουν θεμελιακά την πορεία της ασθένειας.
Γιατί πολυμερή νανοσωματίδια
Η κεντρική πρόκληση για οποιαδήποτε θεραπεία mRNA είναι η χορήγηση. Τα μόρια mRNA είναι εύθραυστα, γρήγορα αποικοδομημένα από ένζυμα στο σώμα, και πολύ μεγάλα και αρνητικά φορτισμένα για να διασχίσουν μεμβράνες κυττάρων μόνα τους. Πρέπει να συσκευάζονται σε προστατευτικούς φορείς που μπορούν να τα μεταφέρουν στα σωστά κύτταρα και να τα απελευθερώνουν άθικτα μέσα στο κυτόπλασμα του κυττάρου, όπου υπάρχει η μοριακή μηχανουργία που απαιτείται για τη μετάφραση του mRNA σε πρωτεΐνη.
Τα λιπιδικά νανοσωματίδια (LNP) που χρησιμοποιούνται στα εμβόλια COVID-19 έλυσαν αυτό το πρόβλημα λαμπρά για εμβόλια, που στοχεύουν σε κύτταρα μυών και ανοσοποιητικά κύτταρα που είναι σχετικά εύκολο να φτάσουν. Ωστόσο, τα λιπιδικά νανοσωματίδια έχουν μια ισχυρή φυσική τάση να συσσωρεύονται στο ήπαρ μετά από ενδοφλέβια ένεση, καθιστώντας τα λιγότερο αποτελεσματικά στη χορήγηση mRNA σε άλλα όργανα όπως το πάγκρεας, οι πνεύμονες ή το εγκέφαλος.
Τα πολυμερή νανοσωματίδια της BreezeBio έχουν σχεδιαστεί για να ξεπεράσουν αυτό τον περιορισμό. Ρυθμίζοντας τη χημική σύσταση, το μέγεθος και τις ιδιότητες της επιφάνειας των πολυμερών φορέων, η εταιρεία μπορεί να ρυθμίσει τη βιοκατανομή τους — όπου καταλήγουν στο σώμα — για να στοχεύσει προτιμητέως σε συγκεκριμένα όργανα. Για το πρόγραμμα διαβήτη, τα σωματίδια έχουν σχεδιαστεί για να φτάσουν στα νησιά του παγκρέατος, ομάδες κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη και άλλες μεταβολικές ορμόνες.
Η επιστήμη της στόχευσης του παγκρέατος
Η στόχευση του παγκρέατος ήταν μία από τις πιο δύσκολες προκλήσεις στη χορήγηση φαρμάκων. Το όργανο βρίσκεται βαθιά στην κοιλία, πίσω από το στομάχι, και λαμβάνει μόνο ένα μικρό κλάσμα της καρδιακής παροχής — σημαίνει ότι τα συστηματικά χορηγούμενα φάρμακα αραιώνονται πριν φτάσουν. Τα νησιά του παγκρέατος, που αποτελούν μόνο περίπου 1-2% της μάζας του οργάνου, είναι ακόμα δύσκολο να φτάσουν επιλεκτικά.
Η προσέγγιση της BreezeBio περιλαμβάνει την τεχνική νανοσωματιδίων με επιφανειακά λιγάνδια — μοριακά γάντζια — που δεσμεύονται σε δέκτες που εκφράζονται ειδικά στα κύτταρα του νησιού. Αυτή η στρατηγική ενεργούς στόχευσης, σε συνδυασμό με το βελτιστοποιημένο μέγεθος των σωματιδίων για τη διέλευση της αγγειακότητας του παγκρέατος, έχει σχεδιαστεί για να συγκεντρώσει το φορτίο mRNA όπου χρειάζεται, ελαχιστοποιώντας την παροχή εκτός στόχου στο ήπαρ και άλλα όργανα.
Η εταιρεία έχει δημοσιεύσει προκλινικά δεδομένα που δείχνουν ότι τα πολυμερή νανοσωματίδιά της μπορούν να χορηγήσουν mRNA σε κύτταρα του νησιού του παγκρέατος σε ζωικά μοντέλα με αποδοτικότητα αρκετές φορές υψηλότερη από τα συμβατικά LNP. Η μεταφρασμένη πρωτεΐνη ανιχνεύθηκε στα κύτταρα του νησιού σε επίπεδα αρκετά για να παράγει ένα μετρήσιμο φυσιολογικό αποτέλεσμα — ένας κρίσιμος απόδειξη της έννοιας ότι το σύστημα χορήγησης λειτουργεί σε έναν ζωντανό οργανισμό.
mRNA Πέρα από τα εμβόλια
Το έργο της BreezeBio είναι μέρος ενός ευρύτερου προσπάθειας για την επέκταση της πλατφόρμας mRNA πέρα από τα εμβόλια για λοιμώδη νοσήματα σε θεραπευτικές εφαρμογές. Από τότε που η επιτυχία των εμβολίων COVID-19 των Pfizer-BioNTech και Moderna έδειξε ότι η mRNA μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε δισεκατομμύρια ανθρώπους, οι ερευνητές προσπαθούν να εφαρμόσουν την τεχνολογία στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, τις σπάνιες γενετικές ασθένειες, τις αυτοάνοσες καταστάσεις και τώρα τις μεταβολικές διαταραχές όπως ο διαβήτης.
Η έλξη της mRNA ως θεραπευτική μέθοδος είναι ότι είναι εγγενώς προγραμματίσιμη. Μόλις αναπτυχθεί ένα σύστημα χορήγησης, το φορτίο mRNA μπορεί να ανταλλαχθεί για κωδικοποίηση σχεδόν οποιασδήποτε πρωτεΐνης, καθιστώντας την ίδια πλατφόρμα εφαρμόσιμη σε πολλές διαφορετικές ασθένειες. Αυτή η δυνατότητα επέκτασης επιταχύνει τα χρονοδιαγράμματα ανάπτυξης και μειώνει τα κόστη σε σύγκριση με παραδοσιακά βιολογικά, τα οποία πρέπει να παράγονται ως τελειωμένες πρωτεΐνες.
Για τον διαβήτη ειδικά, εξερευνώνται πολλές προσεγγίσεις βασισμένες σε mRNA. Ορισμένες στοχεύουν την άμεση χορήγηση mRNA που κωδικοποιεί ινσουλίνη, παρέχοντας μια μακροχρόνια εναλλακτική στις ένεσες. Άλλοι, όπως η BreezeBio, στοχεύουν βιολογίας ανάντη — reprogramming κυττάρων για να αποκαταστήσει κανονική παραγωγή ινσουλίνης ή ευαισθησία ινσουλίνης. Ακόμα άλλοι χρησιμοποιούν mRNA για να εκφράσουν ανοσοσυντονιστικές πρωτεΐνες που θα μπορούσαν να αποτρέψουν την αυτοάνοση καταστροφή των βήτα κυττάρων στον διαβήτη τύπου 1.
Ο δρόμος προς την κλινική
Παρά την επιστημονική υπόσχεση, οι θεραπείες mRNA για χρόνια νοσήματα αντιμετωπίζουν προκλήσεις που τα εμβόλια δεν έχουν. Ένα εμβόλιο απαιτεί μόνο ένα ή δύο δόσεις για να ενεργοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημα, ενώ μια θεραπεία για τον διαβήτη θα απαιτούσε πιθανώς επαναλαμβανόμενη χορήγηση καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του ασθενή. Αυτό εγείρει ερωτήματα σχετικά με την ασφάλεια μακροπρόθεσμης χρήσης, την ανοσογονικότητα — την τάση του σώματος να μαζεύει ανοσιακή απάντηση κατά του ίδιου του οχήματος χορήγησης — και την πρακτικότητα του καθεστώτος δοσολογίας.
Η BreezeBio έχει υποδείξει ότι τα πολυμερή νανοσωματίδιά της έχουν σχεδιαστεί για να ελαχιστοποιήσουν την ανοσογονικότητα μέσω της προσεκτικής επιλογής βιοσυμβατών και βιοδυσαίσθητων πολυμέρων. Η εταιρεία εξερευνά επίσης συνθέσεις με βραδεία απελευθέρωση που θα μπορούσαν να μειώσουν τη συχνότητα δοσολογίας, πιθανώς σε μηνιαίες ή ακόμη τριμηνιαίες ενέσεις — σημαντική βελτίωση σε σύγκριση με τα καθημερινά ή εβδομαδιαία καθεστώτα ινσουλίνης που πολλοί ασθενείς ανέχονται σήμερα.
Η χρηματοδότηση $60 εκατομμυρίων δίνει στη BreezeBio τη δυνατότητα να προωθήσει το κύριο πρόγραμμά της μέσω των υπολοίπων προκλινικών μελετών που απαιτούνται για την υποβολή αίτησης για νέο έρευνα φάρμακο και την έναρξη των πρώτων κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους. Εάν τα δεδομένα αποδειχθούν σωστά, η εταιρεία θα μπορούσε να δοκιμάσει τη θεραπεία διαβήτη mRNA της στους ασθενείς εντός των επόμενων δύο έως τρία χρόνια.
Για την κοινότητα διαβήτη — ασθενείς, κλινικοί και πληρωτές — η προοπτική μιας θεραπείας που ξεπερνά τον έλεγχο της γλυκόζης του αίματος για να αντιμετωπίσει τις ριζικές αιτίες της ασθένειας είναι τόσο δελεαστική όσο και πολύ αναμενόμενη. Η πλατφόρμα πολυμερών νανοσωματιδίων της BreezeBio αντιπροσωπεύει έναν από πολλούς ελπιδοφόρους δρόμους προς τον στόχο αυτόν, και η επένδυση υποδεικνύει ότι η επιστημονική και εμπορική περίπτωση είναι αρκετά πειστική για να στοιχηματίσει.
Αυτό το άρθρο βασίζεται σε αναφορές από endpoints.news. Διαβάστε το αρχικό άρθρο.
