Nový nosič pro mRNA medicínu

BreezeBio, startup zaměřený na doručování léků pomocí polymerních nanočástic, získal 60 milionů dolarů ve formě rizikového kapitálu na vývoj terapie pomocí messenger RNA pro diabetes. Přístup společnosti kombinuje platformu mRNA — spektakulárně ověřenou vakcínami proti COVID-19 — s proprietárním systémem doručování nanočástic navržením na cílení pankreasu s přesností, kterou nemohou dosáhnout lipidové nanočástice, současný průmyslový standard.

Financování bude podporovat předklinický vývoj a časné klinické studie hlavního programu společnosti, který si klade za cíl použít mRNA k poučení buněk pankreasu k produkci funkčního inzulínu nebo obnovení citlivosti na inzulín. V případě úspěchu by terapie mohla představovat paradigmatickou změnu v léčbě diabetu — přechod od každodenní symptomatické léčby k potenciálnímu regenerativnímu přístupu, který řeší základní biologii choroby.

Diabetes postihuje odhadem 537 milionů dospělých po celém světě, počet, který se podle předpovědí má zvýšit na 783 milionů do roku 2045. Nemoc klade obrovský náklad na zdravotnické systémy, přičemž stojí stovky miliard dolarů ročně na léčbu, komplikace a ztrátu produktivity. Současné léčby — především injekce inzulínu u diabetu typu 1 a kombinace perorálních léků a inzulínu u typu 2 — regulují hladiny cukru v krvi, ale nevyléčují chorobu ani fundamentálně nemění její průběh.

Proč polymerní nanočástice

Centrální výzvou pro jakoukoli terapii mRNA je její doručení. Molekuly messenger RNA jsou křehké, rychle degradované enzymy v těle, a příliš velké a negativně nabité na to, aby samostatně překročily buněčné membrány. Musí být zabaleny v ochranných nosičích, které je mohou transportovat do správných buněk a uvolnit je neporušené uvnitř cytoplazmatu buňky, kde se nachází molekulární aparát potřebný k translaci mRNA na protein.

Lipidové nanočástice (LNP) používané v očkovacích látkách proti COVID-19 skvěle vyřešily tento problém u vakcín, které zacilují svalové buňky a imunitní buňky, které jsou relativně snadno dosažitelné. Ale LNP mají silnou přirozenou tendenci hromadit se v játrech po intravenózní injekci, což je činí méně účinnými při doručování mRNA do jiných orgánů, jako je slinivka břišní, plíce nebo mozek.

Polymerní nanočástice BreezeBio jsou navrženy tak, aby překonaly toto omezení. Úpravou chemického složení, velikosti a povrchových vlastností polymerních nosičů může společnost ladit jejich biodistribuci — kam skončí v těle — aby preferenčně zacílily konkrétní orgány. Pro program diabetu jsou částice navrženy tak, aby dosáhly ostrůvků pankreasu, shluků buněk produkujících inzulín a další metabolické hormony.

Věda zaměřování pankreasu

Zaměřování se na slinivku břišní byla jednou z nejtěžších výzev v doručování léků. Orgán se nachází hluboko v břiše, za žaludkem, a dostává pouze malý podíl srdečního výdeje — což znamená, že systémově podávané léky jsou zředěny, než se dostanou na místo. Ostrůvky pankreasu, které tvoří pouze asi 1-2 procent hmoty orgánu, jsou ještě těžší na selektivní dosažení.

Přístup BreezeBio zahrnuje inženýrství nanočástic s povrchovými ligandy — molekulárními háčky — které se váží na receptory specificky vyjádřené na buňkách ostrůvků. Tato strategie aktivního zaměřování, kombinovaná s optimalizovanou velikostí částic pro překročení pankreatické vaskulatury, je navržena tak, aby koncentrovala náklad mRNA tam, kde je potřeba, a zároveň minimalizovala doručování mimo cíl do jater a jiných orgánů.

Společnost zveřejnila předklinická data ukazující, že její polymerní nanočástice mohou doručovat mRNA do buněk pankreatických ostrůvků v modelech zvířat s účinností několikanásobně vyšší než u konvenčních LNP. Produkovaný protein byl detekován v buňkách ostrůvků v hladinách dostatečných k vytvoření měřitelného fyziologického účinku — kritická podstata konceptu, že systém doručování funguje v živém organismu.

mRNA za hranicemi vakcín

Práce BreezeBio je součástí širšího úsilí rozšířit platformu mRNA za vakcíny proti infekčním chorobám do terapeutických aplikací. Od doby, kdy úspěch vakcín Pfizer-BioNTech a Moderna proti COVID-19 prokázal, že mRNA lze bezpečně podávat miliardám lidí, výzkumní pracovníci závodili v aplikaci technologie na onkologickou imunoterapii, vzácné genetické choroby, autoimunitní stavy a nyní metabolické poruchy, jako je diabetes.

Přitažlivost mRNA jako terapeutické modality spočívá v tom, že je inherentně programovatelná. Jakmile je vyvinut doručovací systém, lze náklad mRNA vyměnit tak, aby kódoval prakticky jakýkoli protein, díky čemuž je stejná platforma použitelná pro mnoho různých chorob. Tato modularita urychluje časové plány vývoje a snižuje náklady ve srovnání s tradičními biologickými léky, které musí být vyráběny jako hotové proteiny.

Pro diabetes konkrétně se zkoumá několik přístupů na bázi mRNA. Některé si kladou za cíl doručit mRNA kódující inzulín přímo, což poskytuje dlouhodobě působící alternativu k injekčním léčbám. Jiné, jako je BreezeBio, zacilují biologii proti proudu — reprogramování buněk na obnovení normální produkce inzulínu nebo citlivosti. Ještě jiné používají mRNA k vyjádření imunomodulačních proteinů, které by mohly zabránit autoimunitnímu poškozování beta buněk u diabetu typu 1.

Cesta do kliniky

Navzdory vědeckému slibu se mRNA terapie pro chronické choroby potýkají s výzvami, kterým vakcíny čelí. Vakcína vyžaduje pouze jednu nebo dvě dávky k naprimování imunitního systému, zatímco terapie diabetu by pravděpodobně vyžadovala opakované podání během celého života pacienta. To vyvolává otázky o dlouhodobé bezpečnosti, imunogenicitě — tendenci těla vyvolávat imunitní odpověď proti samotnému doručovacímu vozidlu — a praktičnosti režimu dávkování.

BreezeBio naznačilo, že její polymerní nanočástice jsou navrženy tak, aby minimalizovaly imunogenicitu prostřednictvím pečlivého výběru biokompatibilních a biologicky rozložitelných polymerů. Společnost také zkoumá formulace s postupným uvolňováním, které by mohly snížit frekvenci dávkování, potenciálně na měsíční nebo dokonce čtvrtletní injekce — významné zlepšení oproti denním nebo týdenním inzulinovým režimům, kterým mnoho pacientů v současné době trpí.

Financování 60 milionů dolarů dává BreezeBio záběh na posun jejího hlavního programu prostřednictvím zbývajících předklinických studií potřebných k podání žádosti o zkoumávané léčivo a zahájení prvních klinických zkoušek u lidí. Pokud budou data podpírána, mohla by společnost testovat svou mRNA terapii diabetu u pacientů do příštích dvou až tří let.

Pro komunitu diabetiků — pacienty, lékaře a plátce stejně — perspektiva léčby, která jde mimo regulaci cukru v krvi a řeší kořenové příčiny choroby, je jak lákavá, tak dlouho očekávaná. Platforma polymerních nanočástic BreezeBio představuje jednu z několika slibných cest k tomuto cíli a investice naznačuje, že vědecký a obchodní případ je dostatečně přesvědčivý na to, aby se na něj vsadilo.

Tento článek je založen na reportáži z endpoints.news. Přečtěte si původní článek.