العلماء يتغلبون على عقبة رئيسية أمام لقاحات mRNA ذاتية التضاعف

طريقة جديدة لتجاوز عقبة عنيدة

تعد لقاحات mRNA ذاتية التضاعف بأن تفعل أكثر بقليل. فبدلاً من إيصال كمية ثابتة فقط من تعليمات RNA، فإنها تطلب من الخلايا نسخ تلك التعليمات بنفسها، مما ينتج مزيداً من البروتين من جرعة أصغر. لكن البيولوجيا التي تجعلها جذابة تخلق أيضاً عقبة خطيرة. إذ تكتشف الخلايا RNA المتضاعف باعتباره تهديداً وتشغّل دفاعات مضادة للفيروسات توقف إنتاج البروتين. ويُفيد باحثون في جامعة كوين ماري في لندن الآن بأنهم وجدوا طريقة لتهدئة تلك الاستجابة، مما يسمح للخلايا بإنتاج قدر أكبر بكثير من البروتين المستهدف.

ويركز العمل، المنشور في مجلة Nature Communications، على بروتين يُسمى NoV B2. ووفقاً للفريق، فإن إضافته إلى لقاحات mRNA ذاتية التضاعف تساعدها على تجاوز إحدى آليات الدفاع الطبيعية في الخلية. ويرتفع إنتاج البروتين بشكل ملحوظ في كل من الخلايا الجذعية والخلايا العادية، مع الحفاظ على قدرة اللقاح على تحفيز الجهاز المناعي.

لماذا يهم mRNA ذاتي التضاعف

أصبحت لقاحات mRNA مألوفة خلال جائحة كوفيد-19. وغالباً ما تستخدم اللقاحات التقليدية فيروساً مُضعفاً أو مُعطلاً لتدريب الجهاز المناعي. أما لقاحات RNA فتعمل بطريقة مختلفة: فهي توصل تعليمات وراثية تخبر خلايا الشخص ببناء بروتين فيروسي محدد، ثم يتعلم الجهاز المناعي التعرف عليه.

ويوسّع mRNA ذاتي التضاعف، أو saRNA، هذه الفكرة. فبمجرد دخوله إلى الخلية، يتضاعف saRNA. وبالتالي يمكن أن تنتج جرعة أولية أصغر كمية أكبر من البروتين المستهدف، مما قد يوفر حماية أطول أمداً بجرعات أقل. وقد يجعل ذلك اللقاحات أسهل في النشر على نطاق أوسع وأسرع أثناء التفشيات. وتمتد الإمكانات إلى ما هو أبعد من الأمراض المعدية: إذ يجري استكشاف المنصة نفسها للعلاج الجيني والعلاج المناعي للسرطان وعلاجات تعويض البروتين.

مشكلة RNA مزدوج السلسلة

التحدي المحوري هو ناتج ثانوي للتضاعف. فبينما ينسخ saRNA نفسه، يولّد RNA مزدوج السلسلة، أو dsRNA. وتتعامل الخلايا البشرية مع dsRNA كعلامة على عدوى فيروسية وتفعّل دفاعات تُحلل RNA وتحجب التضاعف وتقلل إنتاج البروتين. وبالنسبة للقاح ذاتي التضاعف، فإن هذا يمثل ضربة مباشرة: إذ يصبح RNA أقل استقراراً، ويتضاعف بكفاءة أقل، ويعطي الخلايا تعليمات أضعف لإنتاج البروتين الذي يدرّب الجهاز المناعي.

وقد ظل هذا حداً أساسياً لفعالية saRNA. واستعار فريق كوين ماري أداة من علم الفيروسات لمعالجته. فمن المعروف أن NoV B2 يثبط تداخل RNA، وهو أحد دفاعات الخلية الطبيعية ضد RNA مزدوج السلسلة. ومن خلال تقليل مدى تقييد الخلايا لـ saRNA، يسمح البروتين له بالتضاعف بحرية أكبر وتوجيه إنتاج مزيد من البروتين.

اختبار النهج في الخلايا

قاد البحث الدكتور بيير مايار، المحاضر الأول في المناعة المضادة للفيروسات في جامعة كوين ماري في لندن، والدكتور راؤول يوسف سانشيز ديفيد من معهد بليزارد في الجامعة. وأظهرت تجاربهما أن NoV B2 يعزز إنتاج البروتين من saRNA في كل من الخلايا الجذعية والخلايا العادية. وهذا مهم لأن أنواع الخلايا المختلفة قد تستجيب بشكل مختلف لمستشعرات RNA والمسارات المضادة للفيروسات.

وبالقدر نفسه من الأهمية، لم يأتِ التحسن في إنتاج البروتين على حساب التحفيز المناعي. إذ يجب أن يصنّع اللقاح ما يكفي من المستضد لجذب انتباه الجهاز المناعي وأن يوفر إشارات تدفعه للاستجابة. ولو أدى تثبيط الدفاعات المضادة للفيروسات أيضاً إلى تثبيط التنشيط المناعي، لكانت الاستراتيجية هدامة لذاتها. ووفقاً للنتائج، يقلل NoV B2 التقييد الخلوي لـ saRNA دون تقويض قدرة اللقاح على تحفيز المناعة.

ما قد تعنيه النتائج

لا يزال البحث في مرحلة خلوية. والسؤال التالي الحاسم هو ما إذا كان التأثير يظهر في الجسم الحي، في الكائنات الحية. وقال مايار إن النتائج تحدد استراتيجية للتغلب على عقبة أساسية تحد من اللقاحات ذاتية التضاعف، وإن نجاح التطبيق في الجسم الحي قد يفتح إمكانات جديدة. وهذا التحفظ مناسب: فنتائج زراعة الخلايا تمثل إثباتاً مهماً للمفهوم، لكنها لا تضمن النجاح في الحيوانات أو البشر، حيث تهم جميعها أمور التوصيل والجرعات والسلامة والتعقيد المناعي.

وإذا نجحت الاستراتيجية في التطبيق، فقد تكون الآثار واسعة. فالجرعات الفعالة الأقل ستوسّع الطاقة التصنيعية وتدعم نشراً أوسع وأسرع. ويمكن من حيث المبدأ أن تقلل الحماية الأطول أمداً من وتيرة الجرعات المعززة. وإلى جانب اللقاحات، قد يساعد تحسين أداء saRNA في الجهود الرامية إلى استخدام المنصة لتوصيل البروتينات العلاجية وتطبيقات أخرى.

• اللقاحات: جرعات أصغر مع حماية قد تدوم لفترة أطول.
• العلاج الجيني: توصيل أكثر كفاءة للتعليمات الوراثية.
• العلاج المناعي للسرطان: تعبير أقوى عن الأهداف المناعية.
• تعويض البروتين: إنتاج مستمر للبروتينات المفقودة.

أسئلة متبقية وخطوات تالية

ستحتاج عدة مسائل إلى اهتمام قبل أن يتقدم هذا النهج. وسيرغب الباحثون في تأكيد أن NoV B2 لا يُدخل تأثيرات غير مرغوبة عند استخدامه في لقاح أو علاج. فتثبيط تداخل RNA تدخل قوي، ويجب رسم عواقبه بعناية عبر الأنسجة المختلفة وعلى مر الزمن. وسيحتاج العلماء أيضاً إلى تحديد الجرعة المثلى وتوقيت NoV B2 إلى جانب saRNA، وما إذا كانت الاستراتيجية تتصرف بالطريقة نفسها في أنواع الخلايا والأنسجة المختلفة.

ويمنح النشر المحكّم في Nature Communications النتائج أساساً متيناً. وقد أُجري العمل في مركز أكاديمي رئيسي ويبني على معرفة راسخة حول كيفية استشعار الخلايا لـ RNA مزدوج السلسلة وكيفية مواجهة الفيروسات لتلك الدفاعات. ومع ذلك، فإن الطريق من نتيجة خلوية واعدة إلى منتج مرخّص طويل. فدراسات الحيوانات وتجارب السلامة البشرية المبكرة وتجارب الفعالية وتوسيع التصنيع كل منها يجلب تحدياته الخاصة.

الخلاصة

لقد أعاقت لقاحات mRNA ذاتية التضاعف صراع بيولوجي بسيط: فكلما تضاعف RNA أكثر، ولّد مزيداً من RNA مزدوج السلسلة، وقاومت الخلايا بقوة أكبر. ويقدم استخدام فريق كوين ماري لـ NoV B2 طريقة لتخفيف ذلك الصراع. فمن خلال تثبيط تداخل RNA، يسمح البروتين لـ saRNA بإنتاج مزيد من البروتين المطلوب مع الحفاظ على التحفيز المناعي. والنتيجة لا تحل كل مشكلات لقاحات saRNA، لكنها تزيل عقبة محورية. وإذا صمدت في الجسم الحي، فقد تساعد في نقل RNA ذاتي التضاعف من مفهوم مختبري واعد نحو منصة عملية للقاحات والعلاج الجيني وعلاج السرطان وتعويض البروتين.

يعتمد هذا المقال على تقرير من Medical Xpress. اقرأ المقال الأصلي.