خلايا مناعية معدلة جينيا تحول الجسم إلى مصنع للبروتين في دراسة على الفئران

طريقة مختلفة لصنع الأدوية الحيوية

تعرض دراسة نُشرت في Science بديلا لافتا للنموذج المعتاد لإنتاج العلاجات الحيوية: فبدلا من تصنيع البروتينات خارج الجسم ثم إعطائها مرارا كدواء، يسعى الباحثون إلى تعديل الخلايا بحيث يصبح الجسم قادرا على إنتاج تلك البروتينات بنفسه.

وأظهرت الدراسة، التي قادها باحثون من جامعة روكفلر، أن تعديل عدد صغير من الخلايا الجذعية يمكن أن يحفز إنتاجا طويل الأمد للأجسام المضادة في الفئران. ولم تكن هذه الأجسام المضادة طويلة الأمد فحسب، بل أمكن تعزيزها أيضا، كما أنها حمت الحيوانات من عدوى إنفلونزا قاتلة كانت ستؤدي إلى وفاتها. والنتيجة ما تزال برهانا أوليا على المفهوم، لكنها تشير إلى طموح أوسع في الطب: تحويل الجهاز المناعي إلى منصة تصنيع قابلة للبرمجة.

وقد يمتد هذا التصور إلى ما هو أبعد من الأمراض المعدية. وقال الباحثون إن الإطار نفسه قد يدعم، في نهاية المطاف، علاجات لنقص البروتينات، واضطرابات الأيض، وأمراض المناعة الذاتية، والسرطان.

لماذا يصعب صنع بعض البروتينات العلاجية بالطريقة المعتادة

يعتمد الطب الحديث بدرجة كبيرة على البروتينات العلاجية، ولا سيما الأجسام المضادة. لكن كثيرا من أكثر المرشحين فعالية يصعب إنتاجهم والحفاظ على مستويات مفيدة منهم بالطرق التقليدية. فبعضها يتطلب جرعات متكررة. وبعضها الآخر يصعب تحفيزه طبيعيا عبر اللقاح. وفي حالات أخرى، تصبح عملية التصنيع والإيصال نفسها عاملين مقيّدين.

وتعالج الدراسة تحديدا مشكلة طويلة الأمد في علم المناعة. فلقاحات التقليدية تعمل عبر تعريض الجسم لمستضد وتشجيع الخلايا البائية على تطوير أجسام مضادة تتعرف إلى التهديد. وقد يكون هذا النموذج فعالا عندما تعرض الممرضات أهدافا مستقرة. لكن فيروس HIV، على سبيل المثال، صعب للغاية لأنه يخفي المناطق الضعيفة خلف جزيئات سكر تشبه أنسجة الجسم نفسها، مما يجعل استهدافها أصعب على الجهاز المناعي.

ويمكن للأجسام المضادة واسعة التعادل أن تتغلب على هذا التخفي، لكنها نادرة. ووفقا للباحثين، فإن مثل هذه الأجسام المضادة لا تنشأ إلا من خلايا سلفية غير شائعة، وبعد عملية طويلة ومعقدة من الطفرات. وقد لا يتمكن كثير من الناس من إنتاجها أبدا، حتى مع استراتيجيات لقاح مصممة بعناية.

برمجة الجهاز المناعي مباشرة

تحاول الاستراتيجية الجديدة تجاوز هذا الاختناق. فبدلا من انتظار الجهاز المناعي ليتطور تلقائيا إلى الاستجابة المطلوبة، عدّل الباحثون الخلايا الجذعية بحيث تنتج الخلايا المناعية الناتجة بروتينات محددة مباشرة. وفي تجارب الفئران، شمل ذلك أجساما مضادة قادرة على الحماية من الإنفلونزا.

والتحول المفاهيمي هنا مهم. فالهدف لم يعد يقتصر على مساعدة الجسم في اكتشاف الجسم المضاد المناسب، بل صار يتمثل في ترميز القدرة على إنتاجه.

ووصف الأستاذ المساعد الباحث Harald Hartweger الهدف بأنه إجراء تغيير جينومي دائم بحقنة واحدة، بحيث يتمكن الجسم من إنتاج بروتين مختار بصورة مستمرة. ومن حيث المبدأ، يمكن أن يكون هذا البروتين جسما مضادا واسعا واقيا ضد HIV أو الإنفلونزا، لكن المنصة مصاغة على نحو أوسع من الأمراض المعدية وحدها.

ما الذي تظهره نتائج الفئران

في الدراسة، كان تعديل عدد صغير نسبيا من الخلايا الجذعية كافيا لإحداث إنتاج طويل الأمد للأجسام المضادة. كما أمكن تعزيز الاستجابة، ما يشير إلى أن النظام المهندَس احتفظ بوظيفة مناعية مفيدة بدلا من أن يعمل كآلية إخراج ثابتة. والأهم أن الأجسام المضادة التي أُنتجت في الحيوانات حمت الفئران من تحدٍّ مميت بفيروس الإنفلونزا.

هذا المزيج من الاستمرارية، وقابلية التعزيز، والحماية هو ما يجعل العمل لافتا. فكثير من المفاهيم الطبية الحيوية في مراحلها الأولى قد يثبت تعبيرها عن جزيء مرغوب فيه، لكن القليل منها يثبت أن الجزيء المنتج يظل وظيفيا مع مرور الوقت ويترجم إلى بقاء على قيد الحياة في نموذج مرضي.

ومع ذلك، تظل النتائج قبل سريرية. فالوصف المقدم للدراسة يدعم إثبات المفهوم في الفئران، لا الاستعداد للرعاية البشرية.

أين قد تكون الأهمية الأكبر

يبدو الجذب المباشر واضحا بالنسبة للممرضات التي قاومت تصميم اللقاحات التقليدية. فإذا أمكن توجيه جهاز المناعة لإنتاج جسم مضاد يصعب تحفيزه باستمرار، فقد تبدأ بعض أكبر العقبات في الوقاية من الأمراض المعدية بالظهور بشكل مختلف.

لكن الأهمية الأوسع قد تكمن في منطق المنصة نفسها. فالعديد من الأمراض الخطيرة تنطوي على بروتينات يفتقر إليها الجسم أو يسيء تنظيمها أو يفشل في إنتاجها بالشكل الكافي. ومن شأن نظام يتيح الإنتاج الطويل الأمد داخل الجسم أن يفتح عدة مسارات محتملة:

• أجسام مضادة واقية ضد أمراض معدية صعبة.
• استبدال البروتينات المفقودة أو الناقصة في الاضطرابات الوراثية.
• إيصال بروتينات علاجية لأمراض الأيض.
• مقاربات جديدة قائمة على المناعة تجاه أمراض المناعة الذاتية والسرطان.

ولا تزال هذه الاحتمالات مستقبلية، لكنها تنبع مباشرة من الإطار الذي طرحه الباحثون. فالجهاز المناعي يُصوَّر هنا ليس فقط كشبكة دفاع، بل أيضا كنظام إنتاج دائم.

ما الذي لا يزال يحتاج إلى حل

إن استراتيجيات تحرير الجينات التي تستهدف أثرا دائما تطرح أيضا أسئلة دائمة. فالأمان، والتحكم، والتصنيع، والتوصيل، والاستمرارية، والآثار خارج الهدف، كلها ستصبح بالغة الأهمية إذا انتقل هذا النهج نحو الاستخدام السريري. وكلما ازدادت طموحات المنصة، ازدادت أهمية هذه القيود.

كما توجد عقبة ترجمة أساسية. فبيانات الحماية في الفئران يمكن أن تثبت المعقولية، لكن الهندسة المناعية التي تنجح في النماذج الحيوانية غالبا ما تواجه طريقا أشد صعوبة لدى البشر. وقد يكون التعبير طويل الأمد نقطة قوة، لكنه يرفع أيضا منسوب الحاجة إلى الدقة والقابلية للتنبؤ.

وثمة تحد آخر يتعلق بالنطاق. فوجود منصة يمكنها، من حيث المبدأ، صنع بروتينات كثيرة مختلفة لا يعني أنها تستطيع فعل ذلك بأمان عبر أنسجة وأمراض وفئات مرضى متعددة. فقد يضيف كل بروتين مستهدف تعقيداته الخاصة المتعلقة بالجرعات والتنظيم، حتى لو كانت طريقة الهندسة الأساسية واحدة.

إثبات مفهوم مهم

حتى مع هذه التحفظات، تبرز الدراسة لأنها تعيد صياغة ما يمكن أن تكون عليه الهندسة المناعية. فبدلا من الاكتفاء بتعزيز التعرف المناعي أو إعادة توجيهه، تقترح أن الجهاز المناعي نفسه قد يصبح خط إنتاج علاجي مدمجا. وهذه فكرة أوسع وربما أكثر استدامة.

في الوقت الراهن، يتمثل الإنجاز الرئيسي في وضوح المفهوم المدعوم بأدلة تجريبية: تعديل مجموعة محدودة من الخلايا الجذعية، وإنتاج أجسام مضادة طويلة الأمد، وإظهار حماية وظيفية في الفئران. وهذا يكفي ليجعل العمل ذا أثر حتى قبل إثبات أي ترجمة سريرية.

وإذا تمكنت الدراسات اللاحقة من الحفاظ على الأمان مع توسيع الطريقة بما يتجاوز إثبات المفهوم، فقد يكتسب الطب فئة جديدة من منصات العلاج، حيث لا يقتصر دور الجسم على تلقي الأدوية الحيوية، بل يصنعها باستمرار من الداخل.

هذه المقالة مبنية على تقرير من Medical Xpress. اقرأ المقال الأصلي.