حدد باحثون في مركز جونسون الشامل للسرطان التابع لـUCLA Health مسارًا جزيئيًا يبدو أنه يسهم في دفع الخلايا التائية إلى حالة الإجهاد، وهي عقبة رئيسية أمام تحقيق علاج مناعي مستدام للسرطان. وفي دراسة نُشرت في Cancer Immunology Research، أفاد الفريق بأن حجب معقد إنزيم الربط E3 ذي الحلقة RING المرتبط بـCullin-5، والمعروف باسم CRL5، ساعد الخلايا المناعية المهندسة على البقاء نشطة مدة أطول وإنتاج استجابات أقوى مضادة للأورام في نماذج قبل سريرية.
وتكتسب هذه النتيجة أهمية لأن العديد من علاجات السرطان تعتمد على احتفاظ الخلايا التائية بقدرتها على التعرف على الخلايا الورمية وقتلها على مدى فترات طويلة. وعندما تُصاب هذه الخلايا بالإجهاد، يتراجع نشاطها المكافح للسرطان. وعندها يمكن للأورام أن تستأنف نموها أو تفلت من السيطرة المناعية.
لماذا يهم إجهاد الخلايا التائية
تؤدي الخلايا التائية دورًا محوريًا في عدة أشكال من العلاج المناعي للسرطان، بما في ذلك علاج خلايا CAR T، وعلاج الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم، والمقاربات المعتمدة على مستقبلات الخلايا التائية المهندسة. ويمكن لهذه العلاجات أن تنتج استجابات قوية، لكن الحفاظ على هذا النشاط صعب بصورة خاصة في الأورام الصلبة.
في هذه الظروف، قد تتعرض الخلايا التائية باستمرار لإشارات مصدرها الورم. ومع مرور الوقت، يمكن لهذا التحفيز المستمر أن يقلل قدرتها على أداء وظائفها بفاعلية. ويصف باحثو UCLA إجهاد الخلايا التائية بأنه أحد الأسباب الرئيسية لفقدان العلاجات المناعية فعاليتها أو عجزها عن توليد استجابات طويلة الأمد.
وقال Justin Saco، طالب الدراسات العليا في مختبر الباحث في UCLA Antoni Ribas والمؤلف الأول للدراسة، في عرض الجامعة للبحث: «يعتمد العلاج المناعي على بقاء الخلايا التائية نشطة مدة كافية للتعرف باستمرار على الخلايا السرطانية وقتلها». أما الدلالة العملية فهي واضحة: إن إطالة وظيفة الخلايا التائية قد تحسن فرص السيطرة المستدامة على الورم.
بحث على مستوى الجينوم تحت التعرض المتكرر للورم
استخدم الفريق فحص CRISPR على مستوى الجينوم في خلايا تائية بشرية موجبة لـCD8 جرى تعديلها هندسيًا للتعرف على مستضد ميلانومي. ويتيح فحص CRISPR للباحثين إيقاف أعداد كبيرة من الجينات بصورة منهجية ومراقبة تأثير هذه التغييرات في سلوك الخلايا.
وبدلًا من فحص الخلايا بعد تفاعل واحد فقط مع الورم، عرّض الباحثون الخلايا التائية المهندسة مرارًا لخلايا ورمية في تجارب مخبرية. وكان الهدف من هذا التصميم محاكاة التحفيز المطول الذي يمكن أن يسهم في حدوث الإجهاد في السرطان.
ومن خلال هذا الفحص، حدد الباحثون مسار CRL5 بوصفه منظمًا رئيسيًا. وCRL5 هو معقد إنزيم ربط E3 لليوبيكويتين، وهو جزء من الآلية الخلوية المشاركة في وسم البروتينات لتنظيمها أو تحللها. ويربط هذا العمل بين المسار وفقدان الأداء المستمر للخلايا التائية تحت التحدي الورمي المتكرر.
ما الذي تغير عند حجب CRL5
عند حجب المسار، بقيت الخلايا التائية المهندسة نشطة مدة أطول، وولدت استجابات أقوى مضادة للأورام، وقاومت الإجهاد في النماذج قبل السريرية للدراسة. وتشير هذه النتائج إلى أن CRL5 قد يكون هدفًا محتملًا لتحسين استمرارية العلاجات المناعية القائمة على الخلايا.
ولا تثبت الدراسة وجود علاج جديد للمرضى، كما لا تظهر أن تثبيط CRL5 سيكون آمنًا أو فعالًا في الاستخدام السريري. بل تقدم دليلًا بيولوجيًا: مسارًا قد يساعد في تفسير سبب فقدان الخلايا القادرة على مكافحة السرطان زخمها في البيئات الورمية المعادية.
وهذا التمييز مهم. فقد تواجه العلاجات المناعية عدة عوائق في الأورام الصلبة، بدءًا من البيئة الفيزيائية والكيميائية الحيوية المحيطة بالسرطان، وصولًا إلى الإشارات المتكررة التي تغير سلوك الخلايا المناعية. وقد يمكن الجمع بين مسار يساعد في الحفاظ على وظيفة الخلايا التائية واستراتيجيات أخرى مصممة لتحسين انتقال الخلايا أو تعرفها على الورم أو بقائها.
الأهمية المحتملة للعلاجات بالخلايا المهندسة
يقول فريق UCLA إن الاكتشاف قد يوجه الجهود الرامية إلى تطوير علاجات مناعية أطول أمدًا للأورام الصلبة، بما في ذلك علاجات خلايا CAR T وغيرها من العلاجات بالخلايا التبنيّة. وتتضمن المقاربات التبنيّة عمومًا تجهيز الخلايا المناعية أو هندستها كي تتعرف على السرطان بصورة أفضل، ثم استخدام تلك الخلايا علاجًا.
وقد أظهر علاج خلايا CAR T أثرًا سريريًا كبيرًا في بعض سرطانات الدم، لكن نقل استمرارية مماثلة إلى الأورام الصلبة لا يزال صعبًا. وتركز الدراسة الجديدة على أحد الأسباب: فقد تُستنزف الخلايا المناعية وظيفيًا بعد تعرضها المستمر لهدفها.
إذا أكدت أبحاث لاحقة هذه الآلية ووجدت طريقة عملية للتأثير فيها، فقد يصبح CRL5 جزءًا من جهد أوسع لتصميم خلايا تائية أكثر مقاومة منذ البداية. وفي الوقت الراهن، يضيف العمل مرشحًا جزيئيًا محددًا إلى مشكلة معقدة، ويوفر أساسًا لدراسات متابعة في نماذج إضافية، ثم للأبحاث السريرية في نهاية المطاف.
خطوة بحثية، وليست استنتاجًا سريريًا
أقوى ادعاءات الدراسة ذات طبيعة آلية وقبل سريرية. فهي تحدد CRL5 بوصفه مسارًا مرتبطًا بإجهاد الخلايا التائية، وتبلغ عن تحسن الأداء عند حجب هذا المسار في نماذج الباحثين. أما إمكانية تحويل التدخل نفسه إلى علاج معتمد فستعتمد على مزيد من العمل بشأن السلامة وطريقة الإيصال والفعالية ونتائج المرضى.
ومع ذلك، تعالج النتيجة تحديًا محوريًا في العلاج المناعي للسرطان: إبقاء الخلايا المناعية عاملة مدة كافية للسيطرة على الورم. ومن خلال استخدام فحص CRISPR على مستوى الجينوم تحت التعرض المتكرر للورم، سلط باحثو UCLA الضوء على مسار محتمل نحو خلايا تائية مهندسة أكثر استمرارية.
يستند هذا المقال إلى تقرير نشرته Medical Xpress. اقرأ المقال الأصلي.
Originally published on medicalxpress.com
